Metilasyon Nedir?
‘Epigenetik’ kavramı ilk defa 1942 yılında Conrad Waddington tarafından ortaya atılmış ve ‘genotipin fenotipe dönüşmesi aşamasındaki işlemler’olarak tanımlanmıştır. Günümüzde ise bu kavram “DNA dizi değişikliği olmadan mayotik ve/veya mitotik olarak kalıtılabilen gen ekspresyon değişiklikleri” olarak tanımlanmaktadır. DNA’ya metil grubu bağlanması, bu kavramın ortaya atılmasından günümüze kadar ana epigenetik mekanizma olarak kabul edilmiştir. Metilasyon spesifik restriksiyon enzimlerinin keşfi ile de metilasyonun fonksiyonunu anlamak amacıyla yapılan çalışmalar hız kazanmıştır. En son olarak da ‘epigenomik’kavramı bilim terminolojisine girmiştir
Metilasyon memelilerde, CpG dinükleotidinde bulunan sitozinin 5. karbonuna metil grubu (CH3) takılması ile gerçekleşir ve sonuçta 5-metilsitozin (5-MeC) oluşur. Genomda tüm sitozinlerin %3-4’ü metile halde bulunur. 5-MeC’ler büyük oranda CpG dinükleotitlerinde olsalar da CpNG, CC(a/t)GG, CpA ve CpT’nin de, düşük oranlarda da olsa metillendiği bilinmektedir (45). Genomik DNA’nın unutulan bu beşinci bazı guaninle eşleşirken sitozinden farklı bir özellik göstermez. Bitkilerde ve filamentöz mantarlarda, CpG alanları dışındaki sitozinlerin metillenmesine, hayvanlara göre sık rastlanılmaktadır (47). E.coli gibi bakterilerde ise sitozin dışında adeninin de metillendiği bilinmektedir
Metilasyonun iki ana görevi vardır:
1) Transkripsiyonu baskılamak
2) Genomun güvenliğini ve yapısal bütünlüğünü sağlamak
Genomda sitozin metilasyonunun önemli olduğu bölgeler
1) CpG adaları:
2) G+C izokorları:
3) CpG sıcak noktaları:
CpG adaları
Genomdaki toplam CpG’nin küçük bir bölümü CpG adalarında yoğunlaşmış şekildedir. Bu bölgeler 1-2 kilobaz (kb) uzunlukta olup CpG içerikleri %50’nin üzerindedir ve bu bölgedeki CpG dinükleotidleri normal durumlarda metile olmamış durumdadır. Yaklaşık olarak 29000 CpG adası bulunmaktadır ve kromozomların Megabaz (Mb) başına 5-15 CpG adasına sahip olduğu hesaplanmıştır (IHGS Consortium, 2001). Bir genomik bölgede bulunan CpG adası sayısı ile o bölgedeki genlerin sayısı arasında doğru orantılı bir ilişki vardır.
CpG adaları genel olarak genlerin promotor bölgelerinde ve ilk ekzonlarında bulunur. Metilasyonun sıklıkla transkripsiyonun baskılanmasına neden olduğu düşünülürse, promotor bölgelerde bulunan CpG adaları içerisindeki CpG dinükleotidlerinin niçin sıklıkla metillenmemiş durumda olduğu daha rahat anlaşılabilir. Metillenmemiş durumda bulunan CpG adalarındaki yeniden metillenmeler, yaşlanma süreci ve kanser gibi bazı hastalıkların ortaya çıkmasında önemli rol oynamaktadır. CpG adalarının normal olarak metile halde bulunduğu 4 yer vardır;
1- İmprintlenmiş genler
2- Kadınlarda inaktif X kromozomu
3- Germline spesifik genler
4- Doku spesifik genler
