Ahr Gen ve Arnt'nin Genetik Varyasyonu
AhR, sitokrom P450 geni indüklenme mekanizmasının en önemli proteinlerinden biridir. Bu proteinin fonksiyonel eksikliği sitokrom P450 geninin ekspresyonunu doğrudan etkilemektedir.
AhR proteini, organizmada, gelişimin her basamağında sentezlenmekte ve insanda bir çok dokuda bulunmaktadır. İnsanlar arasında, AhR proteinin ekspresyon seviyesi arasında farklılıklar bulunmaktadır. Bu farklılığı, AhR geni polimorfık varyantları oluşturmaktadır. AhR polimorfık varyantlarında, AhR'nin ekspresyon seviyesi değişmektedir. AhR'n ekspresyon seviyesindeki değişiklik, sitokrom P450 geninin indüklenme potansiyelini etkilemektedir (Monk ve ark., 2003; Ma ve Lu, 2003).
Aynca herhangi bir ligandın, AhR'ye bağlanma afinitesi, yine aynı mekanizma yoluyla sitokrom P450 enziminin indüklenmesini etkilemektedir.
CYP1A1 indüklenme mekanizmasında rol alan diğer bir önemli protein Arnt'dir. Arnt proteininde meydana gelen yapısal değişiklikler, CYPlAl'in indüklenme mekanizmasını değiştirmektedir. Mutant Arnt proteini Ahr ile kompleks oluşturabilmekte ancak kompleksin DNA'ya bağlanma afmitesini azaltmaktadır. Böylece CYPlAl'in induklenmesi azalmaktadır.
Yukarıda belirtildiği gibi CYP1A1 geninin indüklenme mekanizmasında bir çok protein AhR ile etkileşime girmektedir. Etkileşime giren bu proteinlerden hsp90, AIP, p23 ve bazı hücre iskeleti poteinleri, sitoplazmik AhR proteininin düzenlenmesinde; AhRR, nükleer Ahr'nin baskılanmasında; ADPF(AhR degradasyon promoting faktör), ubiqutin-26S proteosom kompleksi üzerinden AhR'nin degradasyonunun tetiklenmesinde ve Mybbpla(Myb binding protein la) ile CBP(CREB-Binding protein)/p300 proteinleri de Ahr/Arnt kompleksinin koaktivatörleri olarak görev yapmaktadır. Aynca AhR, HIFla, NF-kB ve tümör baskılayıcı pRB proteinlerinin sinyal yollanyla etkileşime girmektedir (Ma ve Lu, 2003).
AhR Endojen Ligandlan
AhR reseptörünün bilinen bir çok eksojen ligandlan bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarla, bu eksojen ligandlann olmadığı durumlarda dahi CYPlAl geninin AhR reseptörü aracılığıyla indüklendendiği gösterilmiştir. Bu nedenle hücre içerisinde AhR reseptörüne ait bir takım endojen ligand veya ligandlann var olabileceği bildirilmektedir.
Endojen AhR ligandlarının hücre içi konsantrasyonları kişiler arasında farklılıklar göstermektedir. Bu farklılığın, bireyler arasında görülen, AhR aracılı CYPlAl geni indüklenme farklılığım oluşturabileceği belirtilmektedir.
Ayrıca, hücre içerisinde AhR'nin fonksiyonunu etkileyen bir takım endojen agonist ve antogonistlerin bulunduğu belirtilmektedir. Bu endojen agonist ve antogonistler, TCDD gibi ksenobiyotiklerin AhR reseptörüne bağlanacağı bölgeye bağlanmaktadır. Böylece, ksenobiyotiklerin neden olacağı hücresel toksisite engellenmiş olmaktadır.
Sonuç olarak; AhR ile etkileşime giren çeşitli endojen agonist ve antogonist bileşikler, AhR aracılı CYPlAl geninin indüklenmesini etkilemektedir (Ma ve Lu, 2003).
