Kemik Dokusunun Yapısı
Kemik, mineralize kollajen çatısı olan özelleŞmiŞ canlı ve dinamik bir bağ dokudur. Bu aktif ve dinamik iŞleyiŞ, temel olarak kemik rezorbsiyonu yapan osteoklastlar ve kemik depolanmasını sağlayan osteoblastlar arasındaki düzgün dengeye dayanır (221). Kemik dokusu benzersiz yapısı sayesinde vücuda mekanik destek sağlar, baŞta Ca ve P olmak üzere mineral dengesini düzenler, yaŞamsal organları korur, destekler ve hematopoez ve immün sistem iŞlevlerine ev sahipliği yapar (45).
Kemik yapısı genel olarak kortikal (kompakt) ve süngerimsi (kansellöz, spongioz) kemik olarak ikiye ayrılır. Bu sınıflamaya göre kortikal ve süngerimsi kemik örgümsü (birincil) ya da lamellar (ikincil) kemikten oluŞabilir. Öncül kemik olan örgümsü kemik, osteositlerin, kollajen ve minerallerin düzensiz organizasyonu ile karakterizedir. Ġkincil kemik olan lamellar kemik ise örgümsü kemiğin yeniden Şekillenmesi ile oluŞan, birbirine paralel, yoğun ve sıkı biçimde paketlenmiŞ fibrillerin bulunduğu, hücrelerin aynı Şekil ve büyüklükte olduğu, mineralizasyonun hemen hemen homojen olduğu daha düzenli bir kemik dokusudur (27, 45, 69). Örgümsü kemik, embriyonik kemik yapısında da izlenmekle birlikte kemik iyileŞmesinin baŞlangıç dönemlerinde, kranial suturalarda, kulak kemikçiklerinde, bağ ve tendonların yapıŞma yerlerinde ve epifiz hatlarında bulunabilir (27, 69). Örgümsü kemik 4-5 yaŞlarında rezorbe olarak yerini lamellar kemiğe bırakır (69).
Kortikal kemik makroskopik olarak daha az gözenekli ve daha yoğundur (45). Medullar boŞluğu ve süngerimsi kemiğin trabeküler yapısını çevreler (69).
Normal süngerimsi kemik yatay ve dikey trabeküler plakların oluŞturduğu bal peteği görünümündedir. Trabeküller stres çizgileri boyunca yerleŞirler. Bunun sonucu olarak omurga, kalça ve topukta karakteristik trabekül dizilimleri izlenir. Trabeküller kompresif güçlere karŞı kemiğin direncini arttıracak biçimde düzenlenmiŞtir. Post-menopozal dönemde süngerimsi kemik kaybı kortikal kemiğe göre daha hızlıdır, bu nedenle osteoporoza bağlı kırıklar genellikle omurga ve kalça gibi süngerimsi kemikten zengin bölgelerde meydana gelmektedirler (213).
Lamellar kemik kesitleri mikroskopik olarak incelendiğinde yoğun biçimde sıkıŞtırılmıŞ kollajen fibrillerden oluŞan tabakaların yerleŞiminin birbirlerine paralel olduğu izlenir. Lamellaların konsantrik halkaları, cisim boyunca uzunlamasına seyreden silindirik yapılar olan 'Haversian sistemi' olarak da adlandırılan osteonları oluşturur. Osteonlar lacunae adı verilen elipsoidal boşlukarda yerleşmiştir ve içinde kan ve lenf damarlarının, sinirlerin bulunduğu merkez kanalını {haversian kanalı) çevreler. Merkezi kanal ve çevresindeki osteositler hücresel çıkıntıları olan ve canaliculi adı verilen tünel benzeri yapılarla birbirine bağlantılıdırlar. Havers kanalları dallanarak oblik olarak yayılım gösteren ve Volkmann kanalları adı verilen vasküler yapılar sayesinde birbirleri ile anastomoz yaparlar. Volkmann kanalları aynı zamanda periosteum ve endosteum arasındaki bağlantıyı sağlarlar (27, 69).
Kemik dokunun dış yüzeyi eklem yüzeyleri ve tendon, bağ ve interosseoz membran sonlanım yerleri dışında periosteum ile kaplıdır. Periosteumun, kemik dokuya kan desteği sağlanmasında önemli katkıları vardır. Periosteal hücreler yerel ya da sistemik uyarılara yanıt olarak kemik rezorbsiyonuna ya da kemik yapımına katkıda bulunabilirler ve kemik metabolizmasında önemli bir işleve sahiptirler (27).
Periosteum, daha yoğun ve fıbroz yapıda olan dış tabaka ile daha gevşek yapıda, vasküler ve hücresel açıdan daha zengin olan iç tabakadan oluşur. İç tabaka osteoblastlara dönüşme yeteneği olan hücreler içerir ve bu nedenle osteojenik tabaka ya da kambium olarak adlandırılır (27). Ayrıca kemik büyümesi süresince,kemik çapının artmasını sağlayan organik ara madde salgılar. Dıştaki fıbröz tabaka ise daha az hücre ve damarsal yapı içerirken kollajen oranı yüksektir. Tendon ve bağlar bu tabaka ile periosteum ve kemiğe bağlanır. Yaşın artmasıyla birlikte periosteum daha ince hale gelir ve osteojenik kapasitesi azalır.
Kemik ara maddesi tüm kemik dokusunun %90'ını oluşturmaktadır. Ekstrasellüler ara madde organik ve inorganik kısımlardan oluşur. İnorganik kısım kemik ağırlığının yaklaşık %65'ini, organik kısım yaklaşık %20'sini oluştururken %10'nunu da su oluşturur. Organik kısmın ana bileşeni olan kollajen kemiğe şeklini verir ve gerilmeye karşı direnç yeteneği sağlar. İnorganik kısımdaki mineralize yapı ise daha çok kemiğin kompresyona karşı direnç göstermesini sağlar.
Kemik doku aynı zamanda, ara maddenin organizasyonunu, mineralizasyonunu ve kemik hücrelerinin davranışlarını etkileyen, osteokalsin, osteonektin, fıbronektin, kemik sialoproteini, kemik fosfoproteinleri ve küçük proteoglikanlar gibi çok çeşitli kollajen olmayan proteinler de içerir. Kemik ara maddesi ayrıca hücresel işlevleri etkileyen, TGF-P, IGF-1, BMP, IL-1, IL-6, CSGF, bFGF gibi büyüme faktörlerini de içerir (27,45).
Kemiğin inorganik ara maddesi 2 önemli işlev sağlar. Birincisi iyon deposu olarak işlev görür, ikincisi ise kemik dokuya sertliğini ve dayanıklılığını verir. Yaklaşık olarak toplam vücut kalsiyumunun %99'u, fosforun %85'i, sodyum ve magnezyumun yaklaşık %40-%60'ını içerir. Bu iyonların ana deposu olarak işlev gören inorganik ara madde, fizyolojik işlevlerin devamı için bu iyonların ekstraselüler sıvılarda uygun konsantrasyonlarda bulunmasına yardımcı olur(27, 69).
Kemik hücreleri, kemik yapım ve yıkımı, mineral düzenlenmesi ve kemik onarımı gibi değişik işlevleri gerçekleştirebilmek için, yapısal, işlevsel ve yerleşim yeri açısından özel hücrelere farklılaşırlar. Bu hücreler mezenşimal ve hematopoetik kök hücrelerden köken alırlar. Mezenşimal kök hücrelerden preosteoblastlar, osteoblastlar, kemik yüzey döşeyici hücreler ve osteositler gelişirken hematopoetik kök hücrelerden kemik iliği monositleri, preosteoklastlar ve osteoklastlar gelişir (27, 28, 221).
Osteoblastlar kemik yüzeyi boyunca uzanırlar ve birbirleri ile sıkıca bağlıdırlar. Osteoblastların en belirgin işlevi organik kemik ara maddesinin yapımı ve salınımıdır. Ayrıca ekstraselüler sıvı ile kemiksel sıvı arasındaki elektrolit akışının düzenlenmesinde ve organik ara maddenin mineralizasyonunda da bir rolü olabilir. PTH, 1,25 hidroksi vitamin D3, PGE2 ve İL-11 gibi sistemik hormonlar ve lokal sitokinler, osteoklastları aktive edici faktörlerin salgılanması için osteoblastları uyarabilir (221).
Kemik-yüzey hücreleri, olgun iskelette birçok kemiğin yüzeyini kaplayan uzamış ve düzleşmiş ince hücrelerdir. Metabolik olarak inaktiftirler bu nedenle daha az organel ve stoplazma içerirler. Yüzey osteositleri (surface osteocytes) ya da dinlenen osteoblastlar (resting osteoblasts) olarak da adlandırılırlar (27, 69).
Olgun insan iskeletindeki kemik hücrelerinin %90'ından fazlasını osteositler oluşturur. Kendi çevrelerini, mineralize olabilen organik ara madde ile çevrelerler, periosteum ve endosteum hücreleri ile birlikte tüm ara maddeyi kaplarlar. Kemiğin iç ve dış yüzeylerini kaplayan osteositlerin, bağlantılı olduğu osteoblastlar ve kemik-sıra hücreleri ile birlikte oluşturduğu bu geniş hücre ağı, kemik üzerinde oluşan deformasyonlara karşı çok hassastır ve elektriksel akımlar oluşturarak kemik yapım -yıkımını ve ekstravasküler sıvı ile kemik ara maddesi arasındaki iyon akışını düzenlerler (27).
Osteoklastlar genellikle kemiğin endosteal ve periosteal yüzeylerinde ve seyrek olarak Havers kanallarında bulunurlar. Süngerimsi yüzeylerde Howship lacuna'ları olarak adlandırılan karakteristik çukurları oluştururlar. IL-ip, TNFa, l,25(OH)2 vitD3, PTH ve IL-6 osteoklast farklılaşması ve işlevlerini arttıran temel faktörlerdir (23). Aktive olduklarında en belirgin özellikleri, rezorbsiyon bölgesinde karmaşık katlantılar oluşturmasıdır. Bu kıvrımlı, fırçamsı kenar, ara maddenin yıkımında önemli bir role sahiptir (257).
Osteoklastların en erken gerçekleştirdiği aktivitelerden biri kemik dokunun inorganik kısmını çözmektir (8, 259).
Osteoklastlar kemik yüzey boyunca bir yıkım alanından diğerine hareket ederler. Hücrenin rezorbtif aktivitesi tamamlandığında, yeniden aktif osteoklastlar oluşturmak üzere mononükleer hücrelere dönüşebilir ya da programlı hücre ölümüne uğrayabilir (27).
Kemik dokunun mineralizasyonu, organik ara maddedeki çözünür kalsiyum ve fosfattan katı kalsiyumfosfatın oluşumu olarak tanımlanabilir. Kalsiyumfosfat öncelikle zayıf kristalize olmuş apetit yapıda meydana gelir. Zamanla apetitin kristalize yapısı artar fakat asla jeolojik doğal hidroksiapetit ya da in vitro koşullarda kalsiyumfosfattan hazırlanan sentetik hidroksiapetit kadar yüksek kristalize duruma ulaşmaz (27).
Kollajen fıbrilleri ile mineralizasyon arasında çok yakın ilişki vardır (45). Kollajen fıbrilleri içindeki artan sayıdaki boş alanlarda beliren mineraller, ara maddenin artarak ilerleyen mineralizasyonunu sağlar, fıbriller arası küçük açıklıklarda genişleyen ve uzayan kristal yapılar oluşur ve sonuçta fıbriller arası boşluklar mineraller ile depolanır. Mineralizasyon ilerlerken, mineral konsantrasyonları artar, su ve kollajen olmayan protein konsantrasyonları azalır fakat kollajen konsantrasyonu ve organizasyonu değişmeden kalır. Artan mineralizasyon ve ara madde organizasyonu ile birlikte kemik kristalleri olgunlaşır, örgümsü kemik lameller kemiğin yerini alır ve sonuç olarak kemik dokunun sertliği artar (27).
Kemik, yeniden şekillenme süreçleri ile yaşam boyu kendini yenileyebilen dinamik, aktif bir dokudur. Kemiğin yeniden şekillenmesi, dokunun iki temel hücresinin hem hücresel hem de hücreler arasındaki doğru etkişimine bağlıdır. Bilindiği üzere bu hücreler kemik ara maddesini harap eden, çok çekirdekli osteoklastlar ve osteojenik işlevlere sahip osteoblastlardır. Yeniden şekillenme sürecinde diğer önemli hücre grubu ise, mekano-sensoriyal işlevleri olan ve osteoblastlardan gelişen osteositlerdir (221).
Yeterli kemik kitlesinin sağlanmasında osteojenik ve rezorbtif işlevler arasında düzenli bir denge olması zorunludur (221).
BMP, farklılaşmamış mezenşimal hücrelerin kondroblastlara ve osteoblastlara farklılaşmasını ve böylece önce kıkırdak ve sonrasında kemik oluşumunu sağlayan bir kemik proteini grubudur. İlk olarak klonlandığı 1988'den bu yana en az 15 alt grubu belirlenmiştir. BMP'ler arasında BMP-1 hariç diğerlerinin hepsi TGF-P süperailesine aittir. BMP-1,4 ve 6 osteoblastalar tarafından en çok üretilen kemik proteinleridir. BMP-3 kemik yapımında negatif düzenleyicidir (211). BMP-2,4 ve 7'nin kırık çevresinde ve özellikle de periosteumda farklılaşmamış mezenşimal kök hücrelerinde tespit edilmesi kemik oluşumunda kritik rolü olduğunun göstergesidir. RhBMP-2 ve RhBMP-7'nin çeşitli kemik defektlerinin dolmasında etkili olduğu bilinmektedir (188, 265).
