S-100 Proteinleri

S-100 Proteinleri
S-100 protein ailesi son 30 yıldır birçok araştırmaya konu edilmiştir. Bu ailenin bulunan ilk üyesi S-100B ve S-100A1 karışımı şeklinde tanımlanmıştır. Bu protein ailesi, Amonyum sülfatta %100 çözünmeleri sebebiyle S-100 olarak adlandırılmıştır. İlk olarak sığır beyininden saflaştırılmıştır ve beyine spesifik olarak açıklanmıştır (52). Aynı zamanda yapılan dizi analizleri sonucu S-100B ve S- 100A1’in EF- el tipi olan kalsiyum bağlayıcı proteinler olduğu gösterilmiştir. Bu yapıda olan diğer çok bilinen proteinler Troponin C, Kalmodulin ve Parvalbumin’dir (53). S-100 proteinleri hücrelerde dimerler şeklinde bulunurlar. İki kalsiyum bağlama bölgelerine sahiptirler. Kalsiyum bu bölgelere farklı afinitelerle baglanır

Genel olarak S-100 protein üyeleri, düşük moleküler ağırlıklı proteinlerdir S-100 proteini insanlarda 13 Gen üzerinden kodlanır (S100 A1-A13). Bu kodlanan diziler 1. kromozom üzerinde yer alır. S-100B proteini ise 21. kromozomun 22,3 lokusu üzerinden kodlanır. Bu yüzden Down sendromunda S-100B protein ekspresyonu artar (57). Her bir S-100 monomerinin Ca bağlama bölgesi hedef protein için bağlama bölgesi barındırır ve S-100 dimerleri hedef proteinlerini bağlayabilir. S-100 proteinlerindeki bu işlevsel çapraz bağlar iki benzer veya birbirine benzemeyen hedef proteinleri bağlayabilirler.

S-100 Proteinlerinin İntrasellüler Aktiviteleri

Matür dokuda, S-100 proteinleri her zaman yoktur. Az miktarda hücrede spesifik olarak herhangi bir S-100 ailesinden protein bulunabilir. Bu ailenin üyeleri birbiriyle ilişkili değildir. Spesifik bir hücre tipi spesifik bir S-100 tipine ihtiyaç duyar (58). Genelde S-100 proteinleri, protein fosforilasyonunu, kinaz substratlarına etki ederek inhibe ederler (59-61). Protein fosforilasyonunda S-100 proteinlerinin inhibitör etkileri tam olarak açıklanamamıştır. S-100B bir tümör supressor protein olan P53 fosforilasyonunu inhibe eder (62). S-100 proteinleri ayrıca bazı enzim aktivitelerini düzenleyerek (fosfoglukomutaz, fruktoz 1,6 bifosfataz ) enerji metabolizmasında rol alırlar (63). Neonatal glial hücrelerde, potasyum klorür ve kafeine cevap olarak, S-100B üzerinden hücre içinde kısa süren kalsiyum artışı görülür. Bu da S-100B’nin, sitozolik kalsiyum tamponlanmasında önemini gösterir. Ayrıca S-100B yokluğunda kalsiyum düzenlenmesinde problemler vardır (64). S-100 proteinleri mikrotubuller, intrasellüler flamanlar, tropomiyozin ve myozin gibi hücre iskeleti elemanlarını düzenler. S-100 proteinleri, tümör supresör gen olan P53 ile etkileşime girerek hücre büyümesini önler ve apoptozis üzerine etkilerde bulunur (62). Ayrıca hücre büyümesinin inhibisyonunda etkileri vardır.

S-100 Proteinlerinin Ekstraselüler Aktiviteleri

S-100B proteini primer olarak astrositler tarafından üretilir ve glia (nöroepitelyal destek hücreleri), nöronlar, mikroglia üzerinde otokrin ve parakrin etkilere sahiptir (68). Glial hücrelerden silier nörotropik faktör, IL1a ve 1B, İnsan Endotelyal Büyüme Faktörü gibi faktörlerin sekresyonuna benzer bir mekanizmayla salındığı düşünülmektedir (69). S-100B beyin hücresinde enerji metabolizmasının düzenlenmesinde görevlidir. Nöronların ve glianın çoğalmasını ve farklılaşmasını düzenler. Beynin birçok immünolojik fonksiyonunda yer alır. S-100B hücrede fizyolojik seviyelerdeyken koruyucu bir etki oluşturur. Fakat hücreden salındıktan sonraki lokal konsantrasyonu faydalı veya zararlı etki bırakacağını belirler. S-100B proteininin yarı ömrü 1 saattir ve böbreklerden atılır. S-100B proteininin düşük düzeyde nöroprotektif yüksek dozda ise nörotoksik etkisi vardır (70). Nanomolar konsantrasyonları sinir koruyucu, mikromolar konsantrasyonları apoptotik ya da sinir dejenerasyonuna sebep olan etkiler bırakmaktadır. Total beyin proteinlerinin %0,2’sini oluşturur. S-100B proteinleri beyin hasarında BOS ve daha sonra kana rahatlıkla geçebilmektedir. S-100B protein seviyesinin ölçümü serebral iskemisi olan hastaların tayini için iyi bir göstergedir.

Nanomolar konsantrasyondaki S-100B proteini nöron gelişimini, gelişim süresince nöronların yaşamını sürdürmesini stimüle eder. Hasar sonrası (77), yeni doğmuş sıçanlarda motor nöron dejenerasyonu önler (78). İnvivo şartlarda S-100B verilmesini takiben rejenerasyon stimüle olur (79). S-100B, öğrenme ve hafızanın modulasyonunda da görev alır (80). Bütün bu bulgular S-100B’nin nörotrofik bir faktör gibi salgılandıgını göstermektedir. Bu da gelişim ve sinir yenilenmesi esnasında önemli olabilir (81). Ekstraselüler S-100B’nin bu aktivitesi NF-kB (Nükleer Faktör-kB)’nin nükleer translokasyonuna ve antiapoptotik faktör olan Bcl-2’nin salınımının, up regülasyonuna bağlıdır (82,83). Bu da S-100B’nin RAGE (ileri reseptör glikasyon ürünleri)’ye bağlıdır. RAGE, immunglobulin ailesinin bir multiligant reseptörüdür (84,85). Bu veriler, S-100 protein ailesinin, beyin gelişim ve rejenerasyonunda önemli bir rol oynayabileceği fikrini desteklemektedir.