Sitokinler ve IL-1 Nedir
Sitokinler; aktive olmuş lenfositler ve makrofajlar başta olmak üzere birçok hücreden sentezlenen ve diğer hücrelerin fonksiyonlarının düzenlenmesinde mesaj alıp-verici olarak rol oynayan peptid yapısındaki maddelerdir. Enfeksiyon hastalıklarında, hematopoezde, hücreler arası etkileşimde, hücre farklılaşması ve aktivasyonunda, embriyogenez-organ gelişiminde ve immün cevabın düzenlenmesinde önemli biyolojik rolleri vardır. İmmün yanıtta rol alan lenfoid, hematopoetik ve inflamatuar hücreler arasındaki ilişki de sitokinlerce sağlanır. Mitoz, farklılaşma, hücre göçleri, hücre yaşamı ve hücre ölümü olaylarında düzenleyicidirler. Sitokinler; IL-1, TNFalfa ve beta, IFN-gama ve kemokinler başta olmak üzere inflamatuar yanıt oluşumunda etkilidir. Sitokinler üretildikleri hücreler (otokrin etki) ve yakındaki diğer hücreler üzerine (parakrin etki) etkili oldukları gibi, sistemik etki de gösterebilirler
Sitokinler hedef hücrede kendi reseptörlerine bağlanarak etkili olurlar. Yarı ömürleri kısa olduğundan etkileri sınırlı bir zaman diliminde oluşur. Bir sitokin başka bir sitokinin salgılanmasını ve etkisini arttırabildiği gibi, inhibe de edebilir.
IL-1 sitokin ailesinin bir üyesi olup immünolojik reaksiyonların ve inflamasyonun başlaması için önemli bir mediatördür. IL-1 vücut ısısının yükselmesine yol açtığı için “endojen pirojen” olarak da adlandırılan en güçlü inflamatör sitokindir. Enfeksiyon, travma, iskemi veya toksinler ile uyarıldığında, lokal inflamasyon bölgesinde üretilen IL-1 ve TNF hedef endotelde inflamatör mediatörlerin oluşumunu başlatır.
IL-1'in etki edebilmesi için hücre yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanması gerekmektedir. Akut enfeksiyon döneminde akut faz protein sentezi üzerine etkilidir.
Kan dolaşımında bulunan IL-1 ateş, akut faz protein sentezi ve kaşeksi yapar. IL-1 alfa ve beta olmak üzere subtiplere ayrılır. IL-1β‟nın prekürsörü (pro IL-1β)‟nün olgun IL-1β haline gelmesi için interlökin dönüştürücü enzim olarak da bilinen kaspas-1 tarafından aktive edilmesi gerekir. Bu dönüşümde de, daha önce bahsedildiği gibi, NALP3 etkili olmaktadır. IL-1 reseptör antagonisti olarak bilinen IL-1 Ra, IL-1 α ve IL-1β‟nın da bağlandığı IL-1 reseptörlerine bağlanıp IL-1 α ve IL-1β‟nın bu reseptörlere bağlanmasını engeller, ancak sinyal iletimini gerçekleştiremediği için anti-inflamatör özellik sergiler. Yapılan birçok çalışmada IL-1 ailesinde bir çok polimorfizm tespit edilmiş ve bu polimorfizmlerin hastalıklar ile ilişkileri ortaya konulmaya çalışılmıştır. Yapılan bir çalışmada IL-1Ra geninde tespit edilen ve eksikliğine neden olan bir mutasyonun yoğun inflamasyonla giden otozomal resesif bir hastalığa neden olduğu gösterilmiş ve IL-1Ra olan ankinra tedavisinin bu hastalıkta etkili olduğu belirtilmiştir. Yine otoinflamatuar hastalıklarla ortak özellikleri olan Behçet hastalarında da IL-1‟in artmış olduğunun gösterilmesi ile birlikte bu hastalıkta da IL-1 polimorfizmleri çalışılmaya başlanmış ve anlamlı sonuçlar gözlenmiştir
NALP 3 ve Q705K Polimorfizmi
NALP3 proteinini kodlayan NLRP3 geninde 705. pozisyonda yer alan glutaminin lizin ile yer değiştirmesi Q705K tek nükleotid polimorfizmi (single-nucleotid polymorphism) olarak adlandırılır. Bu polimorfizm NLRP geninin 3. ekzonuna karşılık gelir. DNA bankalarında kontroller ile yapılan çalışmalarda bu allelin sıklığının % 6.5 olduğu görülmüştür. Mutasyon sıklıkları çoğunlukla %1in altında olma eğiliminde olduğu için “polimorfizm” teriminın kullanımı “mutasyon” teriminden daha uygundur.
Literatürde 2 çalışmada Q705K gen polimorfizmi çalışılmıştır. Yapılan çalışmalardan bir tanesi; sistemik kronik inflamatuar semptomlar ve inflamasyona ait laboratuar bulguları ile başvuran 29 yaşında bir erkek hastanın verileridir. Hastada inflamasom protein kompleksinde yer alan NALP3‟te Q705K gen polimorfizmi ve yine aynı protein kompleksinde bulunan TUCAN proteinini kodlayan CARDS8 geninde C10X polimorfizmi tespit edilmiştir. Bu iki polimorfizmin hastalığın semptomları ve laboratuar bulgularının (eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein, artmış IL-1 yanıtı vb) gelişmesinde rol oynadığı düşünülmüştür.
Diğer çalışmada ise kronik inflamatuar bir hastalık olan romatoid artrit hastalarında aynı polimorfizmler çalışılmış ve yatkınlık ve hastalığın ciddiyeti ile ilişkili bulunmuştur.
Sonuç olarak bu genlerdeki polimorfizmler çeşitli kronik inflamatuar hastalıklara tek başlarına veya birlikte sinerjistik etki ile yatkınlık yaratabilirler. Araya giren bir uyaran ile inflamasyon aktiflenebilir ve kontrolsüz IL-1beta salınımına neden olabilir. Bu polimorfizmleri taşıyan hastaların tanımlanması anakinra gibi anti-IL-1 tedavilerden yarar görebilecek hastaların da seçilmesini sağlar.
Behçet Hastalığı da inflamatuar hastalıklar ile ortak özellikleri olan ve IL-1‟in arttığının gösterildiği hastalıklardan biridir. Bu bilgiler ışığında biz de bu çalışmamızda BH‟larında ilk kez Q705K gen polimorfizmini çalıştık
Polimorfizm Nedir ve Önemi
Bir polimorfizmin etkisi o polimorfizmin yerleşimine bağlıdır. Genin kodlanan bölgesinde, yani eksonunda meydana gelen farklılıklar protein dizisini etkileyebileceğinden proteinin yapısı ve fonksiyonu değişebilir. Ayrıca proteini kodlayan bölgelerin dışında, genin sonundaki düzenleyici bölgede veya intronik dizilerde de nükleotid değişiklikleri gözlenebilir. Genin promoter bölgesinde transkripsiyon faktörlerinin bağlanması için uygun DNA motifleri vardır. Bu bölgede meydana gelen polimorfizmler transkripsiyon faktörlerinin bağlanmalarını veya bağlanma etkinliklerini değiştirebilir. Böylece genin transkripsiyon aktivitesi artabilir veya azalabilir. mRNA kopyasının kalıcılığı ve dayanıklılığını ise 3´UTR bölgesi etkiler. Bu bölgedeki polimorfizmler, mRNA kalıcılığını düzenleyen proteinlerin mRNA‟ya bağlanmasını etkileyebilir ve sentez edilen protein miktarının değişmesine neden olabilir.
Polimorfizm ve hastalık ilişkisini araştıran çalışmalarda kullanılan hasta ve kontrol grubunun etnik kökeni önemlidir. Çünkü genetik çeşitlilik, farklı etnik gruplarda farklı allel frekanslarının ve farklı hastalık risklerinin ortaya çıkmasına neden olur. Dolayısıyla oluşan polimorfizmlerin hastalık üzerindeki etkileri de çalışma grubunun etnik kökenine göre değişebilir.
