Singlet Oksijen Nedir
Singlet oksijen yapısında eşleşmemiş elektron içermediği için serbest radikal değildir. Bununla birlikte dönme yönlerinin farklılığından dolayı oksijenin yüksek reaktif formudur ve oksijenden daha hızlı bir biyolojik moleküldür. Aldığı enerjiyi çevreye dalga enerjisi şeklinde verip oksijene geri dönebilir. Başlıca şu mekanizmalarla vücutta oluşabilir:
a) Pigmentlerin (örneğin flavin içeren nükleotidler, retinal, biluribin) oksijenli ortamda ışığı absorblamasıyla,
b) Hidroperoksİtlerin metaller varlığındaki yıkım tepkimelerinde,
c) Kendiliğinden dismutasyon tepkimeleri sırasında (örneğin fagozom içinde),
d) Prostoglandin endoperoksit sentaz, bazı sitokrom p450 tepkimelerinde, miyelo/kloro/laktoperoksidaz enzimlerinin etkileri sırasında
Singlet oksijen diğer moleküllerle etkileştiğinde ya içerdiği enerjiyi transfer eder ya da kovalent tepkimelere girer . Hücre membramndaki polıansatüre yağ asidlerİyle doğrudan reaksiyona girerek lipid peroksitlerin oluşumuna yol açar
Hiperlipidemi Nedir
Dislipîdemi kanda anormal lipid ve lipoprotein konsantrasyonlarının olduğu bir durumdur. Deneysel ve klinik çalışmalar, aterosklerozun önde gelen nedenlerinden birinin hiperlipidemi olduğunu göstermektedir. Aterosklerozun ortaya çıkmasında en önemli basamak LDL-K'un oksidatif değişime uğramasıdır. Damar duvarına girip oksidasyona uğrayan LDL-K, sitokinlerin salınımımn stimulasyonu ve NO inhibisyonu yoluyla endotelyal hasar oluşturarak aterosklerozu hızlandırmaktadır (68). Küçük, yoğun LDL partikülleri büyük LDL partiküllerinden daha aterojeniktir ve LDL-K'nün oksidasyonunu aynı zamanda aterojenitesini arttırır (69).Yine Rueda-Clausen ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada dislipideminin endotelyal fonksiyon bozukluğu ve artmış inflamatuvar markırlar ile ilişkili olduğu desteklenmektedir. Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda total kolesterol (TK) ve LDL-K seviyeleri ile KAH sıklığı ve ilerlemesi arasındaki ilişki ortaya konmuştur. Ayrıca HDL-K ile KAH arasında kuvvetli bir ters ilişkinin olduğu 1970'li yıllardan beri ifade edilmiş, muhtelif çalışmalarda bu ilişki T-K ve LDL-K'ünkinden daha üstün bulunmuştur (67,70). Yeni çalışmalar trigliseriddeki hafif artışların koroner olayların riskini artırdığını ve özellikle yeni lezyon oluşumuna neden olduğunu göstermiştir (70), Dislipidemİ, KAH oluşumunda Önemli bir risk faktörü olup, bu risk kolesterol düşürücü tedavi ile azaltılabilmektedir. HT, sigara, diyabete ilave olarak, serum kolesterolünde yükselme serebral vasküler hastalıklar ve KAH gelişimi için bağımsız risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Kolesterol düzeyi ile KAH mortalitesi arasında lineer bir ilişki söz konusudur. Total kolesterolde her 20 mg/dl artış, KAH mortalitesinde %12Tik bir artışa sebep olmaktadır (71). Ayrıca Framingham (72) kalp çalışması total kolesteroldeki her %1 yükselmenin KAH riskinde yaklaşık %2 artışa sebep olduğunu göstermiştir.
Toplumumuzda olumsuz lipid profilini belirleyen en önemli göstergeler yüksek T-KOL/HDL-K oranı ve düşük apoAl/apoB oranıdır. Bu oranlarda özellikle belirleyici olan HDL-K'ün diğer toplumlara göre düşüklüğünün önem taşıdığı çeşitli çalışmalarda vurgulanmıştır (14). Artmış T-KOL/HDL-K oranı genellikle artmış T-KOL ve/veya azalmış HDL-K nedeniyledir. Hipertriglİseridemi çoğunlukla prematür KAH ile ilişkilidir. Diğer yandan düşük HDL-K ileriki kardiyovasküler olaylar için ispatlanmış bağımsız bir risk faktörüdür (73). HDL nin majör protein bileşeni olan apo A-l aterosklerotik lezyonlarda makrofaj köpük hücrelerinden kolesterol akışını sağlar. Bugünkü modele göre HDL dinamik bir sistem olarak çalışır. Hücrelerden fazla kolesterolü taşır, atılım için karaciğere transfer eder ve vücuttaki bütün kolesterolün devamlılığını sağlar. HDL-K, apoB İçeren LDL-K ve VLDL-K'ün damar duvarına zarar verici etkisini azaltan koruyucu bir etkiye sahiptir. HDL-K metabolik olarak apoB içeren lipoproteinlerle ilişkilidir; düşük HDL-K seviyeleri sıklıkla artmış serum trigliserid ve VLDL-K'lü kişilerde bulunur, bu profil yüksek KAH riski taşır. Ayrıca düşük HDL-K seviyeleri trigliserid metabolizmasının anormal olduğu obezite, metabolik sendrom veya tip 2 diyabette de görülür. HDL-K aynı zamanda egzersiz ve sigaradan da etkilenir (74). HDL-K için risk eşik değeri erkekler için 35 mg/dL, kadınlar için 45 mg/dL olarak tanımlanmıştır (75). HDL-KMeki 1 mg/dL' lik artışın %2-V lük düşük KAH riski ile ilişkilidir
Lipoprotein (a) KAH için bağımsız bir risk faktörüdür, Lp (a) partikülleri 1:1 oranında apo (a) ve apo (B) içerir. Aterogeneze katılma mekanizması 3 şekildedir;
1) Vasküler duvardaki glikozaminoglikanlara ve diğer yapılara sıkı bir şekilde bağlanır,
2) Plazminojen ile yapısal benzerliğine bağlı olarak bozulmuş fıbrinolizise sebep olur ve Lp (a) plazminojen aktivatör inhibitör-1 'in sentezini düzenler,
3) Düz kas hücre proliferasyonunu uyarır.
Aterogenezde Temel Basamaklar
Endotel Disfonksiyonu
Endotelyal disfonksiyon tanım olarak endotel hücrelerinde nitrik oksitin (NO) ulaşüabilirliğindekİ bozukluk ve oksîdatif stres nedeni ile endotel hücrelerinin fonksiyonel ve geri dönüşümlü olarak değişime uğramasıdır (32). NO'un biyoyararlanımı normal vasküîer fonksiyonların devamında kritik bir faktördür. Endotelde endoteliyal nitrik oksit sentetaz (eNOS) L-arginini L-sitrülin ve NO' ya çevirir. Birçok kardiyovasküler risk faktörleri farklı mekanizmalarla NO seviyelerini negatif yönde etkilerler. Süperoksid anyonlarını içeren reaktif oksijen türleri NO ile reaksiyona girerek NO'nun biyoyararlanımmı azaltırlar, bu da endotele bağlı vazorelaksasyonu bozarak aterogenezde Önemli rol oynar (33). Ateroskîerozun en erken görülen patolojik değişikliği subintimal kalınlaşma olup, patogenezde ilk temel basamağı endotel disfonksiyonu oluşturur (34). Bu nedenle endotel disfonksiyonu, ateroskîerozun klinik bulguları ortaya çıkmadan önceki ilk öncü patolojik bulgusudur (19). Oksi-LDL, IL-1, bazı antikorlar ve birçok faktör endotel hasarına sebep olur. Hasara uğramış endotel, vazoaktif maddeleri ortama salarak inflamasyon, trombosit birikimi ve vazokonstrüksiyona sebep olarak aterosklerozu başlatır
LDL'nm Oksidasyonu
Makrofaj alımı ve kolesterolün hücresel birikimi için ön koşul, LDL-K'nün oksidatif değişimidir. Oksidatif sürecin başlayışı lipoperoksidlerin hücre içi üretimi ile uyarılır. Lipoperoksidler serbest oksijen radikallerinin LDL'ye aktarılmasıyla meydana gelir. Bunlar daha sonra lipid peroksidasyonu denilen bir seri kimyasal reaksiyonu başlatırlar. Bu kimyasal reaksiyonlar lesitinin lizolesitine membrana bağlı fosfolipaz A2 enzimi tarafından dönüştürülmesi ile devam eder. Lipid peroksidasyonu plazma membranının lipid komponentlerinin yıkımına katkıda bulunur ayrıca lipoperoksidlerin oluşumunu ve yağ asitlerinin şahmınım artırır. Lipoperoksidler yağ asitlerinde bulunan çift bağın kimyasal yapısını değiştirdiğinden dolayı plazma membranma toksiktİr. Aynı zamanda LDL-K'ün LDL reseptörüne bağlanmasını engellemek için apolipoprotein B (Apo B) ve fosfolipidler ile birleşir. LDL-K asetilasyona uğrayarak okside forma dönüşür bu da reseptörlere bağlanmasını olanaksız hale getirir. Oksi-LDL makrofajlar için potent kemoatraktan olan îizofosfotidil kolin içerir. Lizofosfotidil kolin endotel içinde bulunan interseİüler adezyon molekülü-1 gibi vasküler hücre adezyon moleküllerini artırır ve buna bağlı olarak monosit adezyonunu arttırır.Bu LDL makrofajlan çöpçü molekül olarak kullanır. Oksİ-LDL daha sonra monosit motilitesini azaltır. LDL-K'ü fagosite eden makrofajlar köpük hücre adını alır (15). OksiLDL, aterojenik olaya 4 mekanizma île katılır:
1. Oksi-LDL, makrofajlar tarafından kolesterol birikmesi sonucunda "down" regülasyona uğramayan "scavanger" reseptörler aracılığıyla alınır, böylece köpük hücre ve lezyon oluşumuna katılırlar.
2. Oksi-LDL, monositler için düz kas hücresi ve endotelden salman faktörler gibi kimyasal çekici "kemoatraktan" maddedir. Onların damar intimasma göçlerini hızlandırır.
3. Oksi-LDL, makrofajlarm intimadan plazmaya kaçışını önleyerek arter intimasındaki kalış süresini uzatır.
4. Oksi-LDL, arter duvarındaki hücreler için "sitotoksiktir". Hücresel hasar, belki de endotel hasar oluşturabilir (22). Kısaca oksi-LDL'nin gözlemlenen iki tür zararlı etkisi vardır. Birincisi endotel ve diğer hücrelere sitotoksik olmasıdır. Böylece arteriyel hücrelere direkt zarar verir. İkincisi oksi-LDL alımının regüle edilememesi ve makrofaj köpük hücre olumuna sebep olmasıdır
