Kromozom Kırıkları
Kalıtsal maddenin interfaz hücre nukleusunda oluşturduğu yapıya kromatin adı verilmektedir. Kromozom ise, yoğunlaşmış ve biçimlenmiş kromatin materyalidir. Kromatini oluşturan kromatin iplikçikleri hücre bölünmesi başladığında dönümler yapıp boylarını kısaltarak çaplarını arttırmakta, bu şekilde kromozomları meydana getirmektedirler. Bir başka deyişle kromozom, DNA'nın etrafına çeşitli proteinlerin sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik birimdir ve sentromer tarafından birarada tutulan iki kardeş kromatidi içermektedir. Kromozom anomalileri kromozomlarda meydana gelen yapısal ya da sayısal değişikliklere verilen genel addır ve hücre bölünmesi sırasında meydana gelen hatalardan kaynaklanmaktadırlar. Birçok farklı türü bulunmakla beraber, kromozom anomalileri sayısal ve yapısal anomaliler olarak iki ana grupta toplanmaktadır. Sayısal anomaliler kendi içinde öploidi ve anöploidi olmak üzere iki başlık altında değerlendirilmekte, kromozomlardaki bu sayısal değişimler genom mutasyonları olarak da bilinmektedir. Kromozom mutasyonları olarak adlandırılan yapısal kromozom anomalileri ise delesyon, halka (ring) kromozom, duplikasyon, inversiyon, izokromozom ve translokasyonları içermektedir.
Kromozom kırıkları, spontan olarak veya çeşitli uyaranların etkisiyle oluşan kromozom aberasyonları olup, yapısal kromozom anomalilerine neden olabilmektedirler. Kromozomların kırılmasına neden olan etkenler ekzojen ve endojen faktörler olmak üzere iki grupta değerlendirilmektedir. Ekzojen faktörler; iyonize edici radyasyon başta olmak üzere fiziksel etkenler, viruslar gibi biyolojik ajanlar ve alkilleyici maddelerle klastojenlerin dahil olduğu kimyasallardır. Endojen faktörler ise DNA replikasyonu, transkripsiyon ve rekombinasyon sırasında meydana gelen ve tamir edilemeyen hatalardır. Kromozomlarda meydana gelen kırılmalar tamir edilmedikleri takdirde translokasyon, delesyon ve inversiyon başta olmak üzere çeşitli yeniden düzenlenmelere yol açabilmekte, hatta hücre ölümüyle sonuçlanabilmektedir. Dolayısıyla kromozom kırıklarının tamiri genom bütünlüğü ve fonksiyonunun korunması için son derece önemlidir
Kromozom kırıkları, kromatid tipi kırıklar ve kromozom tipi kırıklar olmak üzere iki grupta toplanmaktadırlar. Kromatid tipi kırıklar, kromozomun sadece bir kromatidinde meydana gelen kırıklardır. Bunlar sıklıkla DNA replikasyonundan sonra meydana gelirler, her iki kromatidin aynı bölgesinde kırık oluştuğu zaman bu kromozom kırığı izokromatid kırık veya izolokus kırık olarak adlandırılmaktadır. Kromatid tipi kırıklarda kardeş kromatidler veya farklı kromozomlar arasında parça değişimleri meydana gelebilmektedir. Kromozom tipi kırıklar, DNA replikasyonundan önce gelişen bir hatanın sonucu olarak ortaya çıkmaktadırlar. Burada hata replikasyon sırasında her iki kromatidi birden etkilemektedir. Bu tip kırıklarda aynı kromozomun kırık uçları veya farklı kromozomların kırık uçları arasında değişimler olabilmektedir. Benzer görüntü veren izokromatid kırıklar ise aynı bölgeden birbirinden bağımsız iki kromatid kırığının oluşmasıyla meydana gelmektedirler. Morfolojik olarak kromozom tipi kırıklar izokromatid kırıklardan ayırt edilememektedir, ancak genetik materyalin hasar yapan etkene maruz kalmasından hatanın mitozda görülmesine kadar geçen zamana göre bir ayrım yapılması söz konusudur. Yani, G2 evresi dört saat ise, ve kırılmaya sebep olan etkene maruz kalınmasından iki saat sonra mitoz bölünme sırasında bir izolokus kırık izleniyorsa, bu izokromatid kırıktır.
G1 evresinde kırılmaya sebep olan etkene maruz kalındığı zaman ortaya çıkan ise kromozom kırığı olmaktadır. Bu iki durumdan birini refere etmeyen terim ise izolokus kırıktır. Kromozom tipi ve kromatid tipi kırıklar dışında bir de subkromatid kırıklar söz konusudur. Bunlar mitoz bölünmenin profaz aşamasında meydana gelen hatalara bağlı olarak ortaya çıkmaktadırlar ve bir kromatidin altünitesinin etkilenmesini ifade etmektedirler. Subkromatid kırıklar, kromatid tipi kırıkların bir çeşidi olarak da değerlendirilebilmektedir. Kromozom ve kromatid tipi kırıklar, kırık veya gap şeklinde gözlenmektedirler. Gap, kromatidin devamlılığın bozulması olarak ifade edilirken kırık, bir parçanın yapıdan ayrılması anlamına gelmektedir. Gözlenen durumun gap mi kırık mı olduğunun saptanması, kromatid veya kromozomum devamlılığı göz önüne alınarak gerçekleşmektedir; söz konusu iki parça arasında bağlantı olup olmadığının açıkça ayırt edilemediği durumlarda iki terimden herhangi birinin kullanımı doğru olarak nitelendirilmektedir. Kromozomlar kırıldıklarında gap ve klasik kırıklar dışında asentrik parçalar ile triradyal ve multiradyal oluşumlar şeklinde de izlenebilmektedir
Atopik Dermatit Genetiği
AD birbiriyle etkileşimde olan birçok genin ve çevresel faktörlerin etkisinde gelişen, multifaktöriyel bir hastalıktır. Aile hikayeleri, ikiz, bağlantı, polimorfizm ve HLA çalışmaları AD’de önemli bir genetik bileşenin varlığına işaret etmektedir. Sadece bir ebeveynde AD olması durumunda çocukta AD gelişme riski normalin iki katı olarak kabul edilirken, her iki ebeveynde birden AD varlığında bu risk normalin üç katına çıkmaktadır. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki her iki ebeveynde de AD bulunduğunda çocukların hasta olma riski % 70-75 olmaktadır. Başka bir çalışmada ise AD’li çocukların % 69’unda anne veya babadan birinde ya da her ikisinde AD izlendiği bildirilmektedir. AD’nin de dahil olduğu atopik hastalıklarda anneden geçişin babaya oranla dört kat fazla olduğu izlenmektedir ve buna yol açan mekanizma henüz açıklığa kavuşmamıştır.
Maternal etkinin anne ve fetus arasında özellikle plasenta ve anne sütü ile gerçekleşen immün etkileşimlere bağlı olduğu ileri sürülmekte, bir başka görüş ise durumun genomik imprinting ile ilgili olabileceğini savunmaktadır. Tek yumurta ikizlerinde 0.72 - 0.86, çift yumurta ikizlerinde 0.21 - 0.23 olan konkordans AD’de güçlü bir genetik zemin olduğu fikrini desteklemektedir. AD kalıtım paterni Mendel tipi geçiş göstermemektedir; tam penetrans, tek gen veya tek lokus etkisinin söz konusu olmadığı AD’de birçok genin ve çevresel etkenlerin ayrı ayrı ve birlikte rol aldıkları kompleks bir kalıtım söz konusudur
AD’ye yatkınlık genlerini tanımlamayı amaçlayan birçok genetik ve epidemiyolojik çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları hastalıkla birçok kromozom bölgesi ve aday gen arasında ilişki olduğunu ortaya koymaktadır. AD etiyolojisinde rol oynayan genlerin belirlenmesinde iki temel yaklaşım söz konusudur. Bu yaklaşımların birincisi, genom taramasıdır. Bu yöntemde hastalığın nasıl geliştiği konusundaki hipotezler göz önüne alınmaksızın hareket edilmektedir. Etkilenmiş bireyler hastalıkla birlikte kalıtılan herhangi bir kromozom bölgesi açısından araştırılmaktadır. Genomu belli aralıklarla tarayan, kromozom lokalizasyonları belli marker panelleri kullanılarak tüm genom rastgele taranmaya başlanmakta, istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptanan kromozom parçasına ulaşılana dek tarama devam etmektedir. Bazen tüm genom tarandıktan sonra bile hastalıkla ilişkilendirilecek bir lokus saptanmaması söz konusu olmaktadır. Bu durumda genomu daha sık aralıklarla tarayan marker panellerine geçilmesi gerekmektedir, böylece daha hassas bir tarama yapılarak hastalıkla ilişkisi olan kromozom bölgesi bulunmaktadır. Đkinci yöntem ise aday gen yaklaşımıdır. Burada, öncelikle hastalığın patofizyolojisi ile ilgili varsayım ve verilerden yola çıkılarak etiyolojide rol oynayabileceği düşünülen bölgelere özgü genetik belirleyiciler seçilmektedir. Ardından sağlıklı ve hasta bireyler biyolojik fonksiyonları ile hastalığın patofizyolojisi arasında ilişki bulunduğu ileri sürülen bu genler açısından incelenmekte ve hangi allelik varyantların hastalık etiyolojisinde rol oynadığı saptanmaktadır. Bir başka deyişle, bu yöntemde hastalığın mekanizmasıyla ilgili mevcut bilgilerden faydalanılarak şüpheli genlerin hasta bireylerdeki sıklığı saptanıp istatistiksel olarak değerlendirilmesi söz konusudur
Yapılan çalışmalar AD ile birçok kromozom bölgesi arasında ilişki olduğuna işaret etmektedir. Bu bölgeler kromozom 1, 2, 3, 5, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ve 20 olmak üzere çeşitli kromozomlar üzerinde yer almaktadır. Çok sayıda lokusla bağlantının bulunması ve farklı araştırmaların farklı kromozom bölgeleriyle AD arasında ilişki olduğunu vurgulaması birkaç şekilde açıklanmaktadır. Öncelikle, soylar arası farkların ve populasyonlar arasında farklılık gösteren allel sıklıklarının bu çalışmaların sonuçlarına etki ettiği unutulmamalıdır. Aynı populasyon içinde dahi farklı altgruplar ile yapılan bağlantı çalışmalarında farklı aday bölgelere ulaşılabilmektedir. Buna ek olarak, toplumlar arasında genetik özellikler kadar çevresel etkenler açısından da farklılıklar vardır, dolayısıyla polimorfizm sıklıkları ve haplotip çeşitliliği söz konusu olmaktadır. AD genetiği çalışmalarında farklı sonuçların ortaya çıkmasıyla ilgili bir başka durum da AD fenotipinin IgE ve eozinofil seviyelerinin tesbiti dışında kantitatif özelliklerinin bulunmamasıdır. Yenidoğan, çocukluk çağı ve yetişkin dönemde gelişen AD tablolarından farklı patogenezlerin sorumlu olabileceği ve hastalığın alttiplerinde farklı genetik bileşenlerin söz konusu olabileceği ileri sürülmektedir. Ayrıca, yapılan çalışmalarda hastalığın intrinsik ve ekstrinsik tipleri arasındaki ayrımın her zaman çok net olmadığı izlenmektedir. Buna bağlı olarak, tanı kriterlerinin üzerinde dikkatle durulmasının ve hastalığın alttiplerinin sağlıklı şekilde belirlenmesinin AD genetiği çalışmalarında daha fazla yol katetmeye yarayacağı vurgulanmaktadır
AD diğer pek çok inflamatuvar hastalık gibi farklı lokuslarda yerleşim gösteren birçok allelin patogenezinde rol aldığı, genetik özellikler açısından kompleks bir hastalıktır. AD’ye yatkınlık lokusları olarak tanımlanan bölgeler 3. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD1, 1. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD2, 20. kromozomun kısa kolunda yer alan ATOD3, 13. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD5 ve 5. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD6’dır. ATOD4 ise 17. kromozomun uzun kolunda yer alan SOCS3 geninin allelik varyasyonlarıyla ilişkilendirilmektedir. Ayrıca, bu altı kromozom bölgesi dışındaki lokuslarla AD arasında bağlantı olduğu yönünde sonuçlanan birçok çalışma bulunmaktadır.
Atopik Dermatit Tedavisi
AD’nin kliniğe çeşitli şekillerde yansımasına bağlı olarak tedavide farklı yaklaşımlar söz konusudur. Bunlar başlıca dört başlık altında değerlendirilmektedir; topikal tedavi, sistemik tedavi, fototerapi ve immunoterapi ile diğer alternatif tedavi prosedürleri. AD’de klinik tablonun iyileştirilmesi için uygun tedavinin seçilmesi, hastayla ailesinin bilgilendirilmesi, ayrıca tetikleyici faktörlerin belirlenip engellenmesi gerekmektedir. Mekanik uyaran etkisi gösteren yünlü ve sentetik giysilerin tercih edilmemesi, hastanın ev tozu akarları ve hayvan tüyü gibi havadaki alerjenlere maruz kalmasının engellenmesi, alerjen etkisi gösteren yiyeceklerin diyetten çıkarılması, aşırı sıcak ve terlemenin önüne geçilmesi tedavide birinci basamak olarak kabul edilmektedir. S. aureus başta olmak üzere bakteri enfeksiyonları için sıklıkla sistemik antibiyotik kullanımı gerekmektedir, bunun için kullanılan başlıca antibiyotikler penisilin ve sefalosporinlerdir. Mantar kökenli alevlenmelerle başa çıkmak için kullanılan antifungal ajanlar ise genellikle etken maddesi ketakonazol ve itrakonazol olan ilaçlardır
AD tedavisindeki temel adımlardan biri derinin yeterince nemlenmesini sağlayarak kurumasını engellemektir. Bunun için banyo alışkanlıkları değiştirilip nötral pH’lı sabunlar ve uygun, yağ dengesini korumaya yardımcı temizleyiciler tercih edilmelidir. Banyo sonrasında yumuşatıcı etki gösteren, laktik asit veya üre içeren nemlendiriciler, derideki yağ kaybını minimuma indiren losyonlar kullanılmalıdır. Ciltte şiddetli kuruma varsa omega yağ asitleri, bakır ve çinko içeren, su tutan ürünler deriye düzenli olarak uygulanmalıdır. Akut lezyonlar için hidrofilik kremler, subakut lezyonlarda antiinflamatuvar losyonlar, kronik lezyonlarda ise yoğun merhemler ve gerekli olduğu takdirde katran bileşikleri tercih edilmelidir
AD’nin topikal tedavisinde enflamasyonun önüne geçmek için kortikosteroidler kullanılmaktadır. Bunlar hastalığın şiddetine göre seçilip, doz ve kullanım süresi yine hastalığın seyrine göre ayarlanmalı ve yan etkiler gözardı edilmemelidir. Antimitotik, antiinflamatuvar ve antiproliferatif etki gösteren bu ilaçlarla tedaviye cevap alındıktan sonra kortikosteroid yerine deriyi yumuşatan merhemlerin kullanılması gerekmektedir, çünkü bu tip ilaçların uzun süreli kullanımı deride atrofi gelişmesi gibi istenmeyen durumlara yol açabilmektedir. AD’de kullanılan başlıca kortikosterodiler etken madde olarak prednikarbat ve hidrokortizon içeren ilaçlardır. Topikal kortikosteroid kullanımının yanısıra alevlenme dönemleri ve şiddetli AD’de oral kortikosteroid kullanımı da söz konusu olmaktadır ancak renal toksisite ve hipertansiyon gibi yan etkiler sıklıkla bu ilaçların tercih edilmemesine yol açmaktadır. Ayrıca S. aureus’un glukortikoid duyarlılığını azalttığını ortaya koyan çalışmalar mevcuttur, bu durumda stafilokok enfeksiyonu ve kortikosteriod kullanımı arasındaki etkileşime dikkat edilmesi gerekmektedir
AD’de kullanılan diğer topikal antiinflamatuvarlar; makrolid, takrolimus ve pimekrolimus içeren kalsinörin inhibitörleridir. Bu gruptaki ilaçlar, yan etkilerinin daha az ve hafif olması nedeniyle kortikosteroidlerden daha fazla tercih edilmektedirler. Deride atrofiye sebep olmayan kalsinörin inhibitörleri kortikosteroidlere oranla daha az emilime uğradıkları için daha az sistemik etkiye sebep olmaktadırlar. Đmmün sistemi baskılayan bu ilaçlar, antijen sunan hücreler üzerinde seçici etki yapmaktadırlar; Th1 ve Th2 sitokinleri ile bazofil ve mast hücre salgılarının üretimini azaltıp, S. aureus süperantijenlerinin tetiklediği T hücrelerini de bloke etmektedirler
AD’nin sistemik tedavisinde antihistaminikler ve kortikosteroidler kullanılmaktadır, bunlarla beraber, hastalığın seyrine göre, antibiyotik ve antimikrobiyal çkullanımı da söz konusu olabilmektedir. Tercih edilen klasik antihistaminikler sedatif etkiyle kaşıntının azalmasını sağlarken; non-sedatif H1 antagonisti olan antihistaminikler, geç faz alerjik reaksiyonlarında eozinofil göçünü inhibe etmekte ve antiinflamatuvar etki göstermiş olmaktadırlar. Bunlarla birlikte, H2 reseptör blokeri olan antihistaminikler de kullanılmaktadır. Antihistaminikler içinde en etkili olanlar sedatif etki gösterenlerdir ancak bunların uzun süreli kullanımı çocukluk çağında öğrenme yetisini olumsuz yönde etkileyebilmektedir. AD tedavisinde kullanılan başlıca antihistaminikler loratadin, terfenadin, difenhidramin, astemizol, setrizin, hidroksizin gibi etken maddeleri içeren ilaçlardır. Ayrıca kaşıntıyı azaltıcı ve uyumayı kolaylaştırıcı etkileri nedeniyle trisiklik antidepresanlar ve etken madde olarak doksepin içeren antidepresanlar da AD tedavisinde kullanılmaktadırlar
Sistemik kortikosteroidler özellikle şiddetli AD’de oldukça etkili olmalarına rağmen ilaçların bırakılması ile alevlenmeler ve uzun süreli kullanımda sık sık yan etkiler görülmektedir. Dolayısıyla çocuklarda kortikosteroid kullanımına, kısa süreli olmak koşuluyla, şiddetli seyreden ve diğer tedavilere direnç gösteren olgularda başvurulmaktadır. Gelişme ihtimali olan reaksiyonlar göz önünde bulundurularak ilaç dozu ve kullanım süresine dikkatle karar verilmesi gerekmektedir
Tedaviye cevap vermeyen inatçı AD olgularında immunosüpresif ilaçlar kullanılmaktadır. AD tedavisinde tercih edilen immunosüpresiflerin başında gelen siklosporin, makrolid ailesine ait potent bir immünosüpresif ajandır ve oral steroidlerle birlikte kullanımında daha etkili olduğu kabul edilmektedir. IL-2 sentezini inhibe eden siklosporin gibi, methotreksat, azatiopürin ve mikofenolik asit de AD tedavisinde kullanılan immünosüpresiflerdendir. Methotreksat, antimetabolit yapısıyla inflamatuvar hücre kemotaksisi ve sitokin sentezini inhibe etmekte, orta şiddetteki ve ciddi AD’de kullanılmaktadır. Azatiopürin ise şiddetli ve tedaviye dirençli olgularda ucuz ve takibinin kolay olması nedeniyle siklosporine alternatif olarak tercih edilmektedir. Mikofenolik asit, T ve B lenfositlerle keratinosit proliferasyonunu, sitokin üretimini ve adhezyon moleküllerinin lokal salınımını bloke etmektedir; orta şiddetli ve ağır AD’li hastalarda etkili ve güvenli olduğu bildirilmektedir. Bunların dışında lökotrien inhibitörleri olarak adlandırılan zafirkulast, montelukast ve zileutonun AD’li olgularda etkili olduğu bildirilmekle birlikte, zafirkulastın on iki yaş altındaki çocuklara uygulanmaması önerilmektedir. Siklosporin tedavisine son verildiğinde alevlenmeler olduğundan uzun süreli kullanımının daha etkili olduğu bilinmektedir ancak bu da hipertansiyon ve renal disfonksiyon gibi istenmeyen durumlara yol açabilmektedir. Azatiopürin bulantı, yorgunluk, miyalji ve karaciğer yetmezliği gibi yan etkilerine rağmen sıklıkla tercih edilmektedir. Bu ilacın kullanımında öncelikle tiyopürin metil transferaz analizi yapılmalıdır çünkü bu enzimin hatalı olması durumunda kemik iliği baskılanması gelişmekte ve uzun süreli kullanımda lenf oma riski doğmaktadır
