Kas Dejenerasyonu Nedir
Kas lifleri gelişim döneminde kas öncülü hücrelerinin füzyonu ile oluşmuş, yüzlerce çekirdeğe sahip ileri derecede özelleşmiş yapılar olan kas liflerinin yapısal ve işlevsel devamlılığı mikro çevrenin özelliklerine (kan damarı ağı, beslenmesi gibi), sinir iletimi ile aldıkları elektriksel sinyallere ve preload olarak adlandırılan, tendonlar aracılığıyla kemiklere bağlanmaları ile oluşan mekanik gerilime bağlı olarak sağlanmaktadır.
İskelet kası atrofisi kas lifi çapının ve/veya kas lifi sayısının azalması ile kas dokunun kontraktil elemanlarının kaybıdır. Kas atrofisi miyopatiler ve nöropatilerde olduğu gibi kalıtsal hastalıklarda veya diabetes mellitus, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), sepsis gibi patolojik durumlarda da görülebildiği gibi uzun dönem açlık, hareketsizlik (immobilization) veya yaşlanma gibi süreçlerde de görülür
Dejenerasyonun temel bulguları, kas dejenerasyonu sürecinde, kas öncülü hücrelerden oluşan ve rejenere olmaya çalışan protein sentezinin fazla olmasına bağlı olarak bazofilik özellikteki, küçük çaplı, merkezi çekirdekli genç kas lifleri, fibrozis ve daha sonraki dönemde gözlenen yağ hücreleri infiltrasyonudur
Yetişkin memeli iskelet kası gerek yeni kas lifi oluşturulması gerekse mevcut kas lifine yeni çekirdek katılması bakımından oldukça kararlıdır. Buna karşın, kas dokusu bazı genetik temelli hastalıklardan (Duchenne muscular dystrophy, DMD) veya dışarıdan doğrudan etkiyle (sinir kesisi, fiziksel aktivite vs.) bağlı olarak gelişen dejeneratif süreçte hızlı ve yaygın rejeneratif cevap oluşturma potansiyeline sahiptir.
hastalıkları, yaygın olarak görülmektedir. Bu dejenerasyonun özellikleri aynı zamanda türler arasında farklılık da göstermektedir. Duchenne kas distrofisi (DMD MIM#310200) bir yapısal kas proteinini kodlayan distrofin geninde mutasyonlar sonucu ortaya çıkan ve sık görülen genetik hastalıklardandır. Distrofin proteini memelilerde bilinen en büyük protein olup, hücre iskeletinin subsarkolemmal bileşeni olarak integral proteinlerle etkileşip, distrofin-ilişkili protein kompleksini (DAPC) bir arada tutarak zara tutunmasını sağlar. Distrofin ifadesindeki bozukluk DAPC’nin kurulmasını etkileyerek moleküler köprünün oluşumunu bozar
Bu durumun sebep olduğu kas distrofisi iki yolla gerçekleşir. Birincisi, kas lifi zarı kırılgan olduğundan iç merkezli kas kasılmaları sonucunda mekanik olarak hasar görür. Bir diğeri ise zar proteinleri, özellikle mekanik uyarıya duyarlı (mekano-sensitive) iyon kanallarının regülasyonu bozulur (19-21). Bu durum kültürde DMD hastalarında ve DMD modeli olarak kullanılan mdx fare miyotüplerinde gösterildiği gibi, zayıf kanal aktivitesinin etkilediği sarkolemmanın Ca++ iyonuna geçirgenliğinin değişmesi sonucunda hücre içi Ca++ iyonu konsantrasyonunda artış olduğu görülmüştür. Kas dejenerasyonu sürecinde yüksek Ca++ iyonu konsantrasyonunun Ca2+-bağımlı proteazları (kalpain gibi) aktive etmesi ile gerçekleştiği düşünülmektedir (20). Kas hasarının diğer bir olası yolu ise kas nekrozuna karşılık dokuyu infiltre eden nötrofil, makrofaj ve ilgili sitokinlerce yönetilen inflamatuar yolakların aktivasyonudur. DMD hastalığında sergilenen patolojinin birincil sebebi mutant distrofin proteini olduğunu düşündürmesine rağmen, kas dokusunun dejenerasyonu miyojenik hücrelerin replikasyonuna bağlı yaşlanmasına (replicative senesence) bağlanabilir
Sürekli devam eden kas yıkımının gözlendiği DMD hastalığının erken dönemlerinde (0-4 yaş) kas dokusu içinde yer alan kas öncülü hücreler (satellit hücreler/miyoblastlar) kas rejenerasyonu kapasitesi ile ortaya çıkan yıkımı dengeleyebilmektedir. Kas dokunun tamirde rol oynayan kas öncülü hücrelerdeki çoğalma ve farklılaşma kapasitesindeki azalmaya bağlı olarak rejenerasyon eksikliği daha ileri yaşlarda yıkılan kas dokusunun tamirine yetmemekte ve dejenerasyon süreci başlamaktadır
İskelet Kası İnervasyonu
İskelet kas lifleri omuriliğin ön boynuzunun büyük motor nöronlarından başlayan büyük miyelinli sinir lifleri ile inerve edilir. Hücre gövdesi omurilikte bulunan her sinir lifi normalde uç kısmında miyelin kılıfını kaybederek birçok kez dallanır ve üç ila birkaç yüz kas lifini uyarmak üzere kas lifinin içine doğru girer, fakat plazma zarının dışında kalırlar. Bu yapının tamamı bir motor ünite olarak adlandırılır. Motor nörondan gelen elektriksel bilginin iskelet kasına kimyasal bilgi olarak aktarıldığı bu sinapsa sinir-kas kavşağı denir. Elektriksel bilgi son plakta, motor nöron aksonundan salınan kolin esteri olan nörotransmitter asetilkolin (ACh) formunda kimyasal sinyalle iletilir. Bir sinir uyarısı sinir-kas kavşağına geldiğinde aksonda veziküller içinde depolanmış olan ACh sinaptik aralığa boşaltılır. Kas hücre zarında çok sayıda asetilkolin reseptörü bulunur. Bunlar gerçekte asetilkolin kapılı iyon kanallarıdır ve asetilkolin veziküllerinin sinaptik aralığa boşaldığı alanlardaki kıvrımların ağzında yerleşmişlerdir. Asetilkolinin reseptörüne bağlanması ile pozitif yüklü iyonlar (sodyum, potasyum, kalsiyum) kas hücresi zarından içeri girer ve zar potansiyelini düşüren, son plak potansiyeli denilen lokal bir potansiyel değişikliği oluşturur. İskelet kas lifleri çok büyük olduğu için membranda oluşan bu potansiyel değişiklik lifin derin kısımlarında akım oluşturamaz. Oluşan aksiyon potansiyelinin miyofibril boyunca yayılması kas lifi boyunca bir yandan diğer yana uzanan transvers tübüllerle (T tübülleri) taşınması ile sağlanır. T tübülü aksiyon potansiyeli, kas lifi boyunca dağılımı olan yüksek konsantrasyonda kalsiyum iyonu içeren sarkoplazmik retikulumun kalsiyum kanallarının hızla açılmasına neden olur. Kas kasılmasından sorumlu olan kalsiyum iyonları miyofibrillerin bulunduğu sarkoplazmaya verilir ve komşu fibrillere de difüze olarak troponin C’ye bağlanıp kas kasılmasını başlatır
İskelet Kası Fizyolojisi
Erişkin iskelet kasının mekanik ünitesi kas lifidir. Kas lifleri gelişim döneminde kas öncülü hücrelerinin füzyonu ile oluşmuş, yüzlerce çekirdeğe sahip ileri derecede özelleşmiş yapılardır. Bol damarlı ve sinirli bir yapıya sahip iskelet kası, demetler halinde ve bir kılıfla sarılmış olarak bulunur. Bu kılıflar, bulundukları yerlere göre adlandırılırlar. Kalın kas demetleri ya da kütleleri en dıştan epimisyum, daha küçükleri perimisyum ve her bir kas lifi de endomisyum olarak adlandırılan bağ dokusu kılıfıyla çevrilir Bütün iskelet kasları çapları 10-80 mikrometre arasında değişen çok sayıda liften oluşmuştur. Bu lifler sayıları birkaç yüz ile birkaç bin arasında değişen, miyofibril olarak adlandırılan daha küçük alt birimlerden meydana gelir. Çoğu kasta bu lifler bütün kası bir uçtan diğerine kesintisiz kat ederler; çok küçük bir kısmı dışında, her bir lif orta bölgesinde sonlanan tek bir sinir ucu tarafından inerve edilir. Kas lifi plazma zarı denilen gerçek hücre zarı ile birçok ince kollajen fibril içeren ve bir polisakkarit tabakasından meydana gelen dış kılıfın bulunduğu sarkolemma olarak adlandırılan bir zarla çevrilidir. Kas lifinin ucunda, sarkolemmanın bu yüzey tabakası bir tendon lifiyle devamlılık gösterir. Daha distalde tendon lifleri kas tendonunu oluşturmak üzere demetler halinde birleşir ve kemiğe yapışır.
Miyofibriller kas lifinde sarkoplazma denilen hücre içi maddelerden oluşan bir matris içinde asılıdır. Kas lifini oluşturan bu miyofibriller kas kasılmasından sorumlu olan ve paralel olarak uzanan polimerleşmiş miyozin ve aktin filamentleri içerirler. İskelet kasının uzunlamasına kesitleri ışık mikroskobunda incelendiğinde bu aktin ve miyozin filamentlerinin dizilimine bağlı olarak yapıda bir takım çizgilenmelerin olduğu görülür. Aktin ve miyozin filamentleri arasındaki ilişki titin adı verilen çok sayıda esnek filamentöz mole kasılma işleminde gerekli olan enerjiyi (ATP) sağlayan, çok sayıda mitokondri bulunur. Sarkoplazma içerisinde yaygın olarak bulunan endoplazmik retikuluma sarkoplazmik retikulum denir ve sarkoplazmik retikulum kas kasılmasında kalsiyumu depolayarak aktif rol oynar
