Şizofreni ve Yaş ile Cinsiyet İlişkisi
Erkeklerde kadınlara göre daha erken yaşlarda başlar. Hastalığın başlama
yaşı erkeklerde, 15-25, kadınlarda ise 25-35’dir. 10 yaşından önce 50 yaşından sonra nadirdir. Goldacre ve arkadaşları daha yakın bir araştırmada şizofreni sıklığını kadınlar için 100.000'de 11.4, erkekler için ise 100.000’de 15.1 olarak bildirmektedirler
Risk Etkenleri Genetik Etkenler Genetik araştırmalar Kallmann'dan bu yana sürmektedir. Bu dönemde
(1938-1946) araştırmacıların saptadıkları iki temel bilgi mevcuttur. İlki, şizofreninin şizofrenik üyelere sahip ailelerde daha sık görülmesidir. Diğeri ise hastalığın sıklığının akrabalığın yakınlığına göre artmasıdır (164). Akrabalık ilişkisi ile şizofreni arasındaki bağlantının yüksek oranda bulunduğu belirtilmiştir. Buna karşın zaman içinde yapılan araştırmalarda ikiz çalışmaları, evlat edinme çalışmaları ve aile araştırmalarında şizofrenideki genetik faktörlerin önemi vurgulanmıştır (26). Tüm araştırmalar şizofreniklerin akrabalarında şizofreniyi yüksek oranda bulmaktadırlar. Birçok araştırmada birinci derece akrabalarda bu hastalığın görülme oranı %10-15 arasında verilmektedir. Ebeveynlerden biri şizofrenik ise çocuklarda görülme oranı %12, ikisi şizofrenik ise bu oran %35-45 kadar olmaktadır. Herhangi bir akrabasında şizofreni olmayan insanlarda hayat boyu şizofreni gelişme olasılığı %1'dir. Herhangi bir akrabasında şizofreni olan bir kişide bu oran %2.5'a çıkmaktadır. Dizigotlarda kardeşlerden biri hasta ise bu oran %10-14, monozigotlarda ise bu oran %40-87 kadardır (140, 201). Genel toplumda oranın %1 kadar olduğu düşünüldüğünde genetik katkının önemi kolayca görülebilecektir
Toplumsal Etkenler
Şizofreni yaygınlığının özellikle sanayileşmenin yoğun olduğu büyük
kentlerin alt sosyoekonomik kesimlerde yüksek olduğu bildirilmiştir. Sosyoekonomik koşullar ile psikiyatrik morbidite arasında sıkı bir bağ olduğu kanıtlanmıştır (65). Şizofreni toplumda her türlü sosyoekonomik ortamda görülebilmektedir. Ancak düşük sosyoekonomik kesimlerde enfeksiyonlar, doğum öncesi bakımın yetersizliği, yoksulluk ve buna bağlı daha çok stres faktörlerinin varlığı şizofreni sıklığı ve yaygınlığını arttıran bir etken olarak görülebilmektedir
Renal Hücreli Kanser (RCC)
Renal adenokarsinom olarak da bilinen renal hücreli karsinom (RCC) böbreğin en sık gözlenen malign tümörüdür (39). Diğer kanserlere oranla nadir olarak gözlense de son dönemlerde insidansında artış olduğu belirtilmektedir (54). RCC’ye bağlı ölümler kansere bağlı ölümler arasında 6. sırada gelmektedir (15). Lokalize erken dönem hastalıkta prognoz iyi olsa da, ilerlemiş hastalıkta klasik tedavi rejimlerine yanıt düşüktür ve sağkalım 1 yıldan azdır (9). Günümüzdeki farmakolojik ya da cerrahi yaklaşımların ileri evre RCC’deki başarısı sınırlıdır (15). RCC tanısı konulduğu anda hastaların yaklaşık %30’unda metastaz gelişmiş durumdadır (39). Bu da hastaların önemli bölümünün hastalığın başlangıç aşamasından itibaren kötü bir sağkalım oranına sahip olmasına neden olmaktadır.
Stage ve grade gibi konvansiyonel histopatolojik ve klinik sınıflandırma yöntemlerinin hastalığın sınıflandırılması ve prognozu konusunda etkisi büyüktür. Bunun yanında baskın hücre tipi de hastalıktaki sağkalım oranlarını etkilemektedir. Konvansiyonel clear cell karsinom RCC’nin en sık gözlenen tipidir (%70-80) ve diğer alt tiplerle karşılaştırıldığında prognozu daha kötüdür (39). Bu hastaların %38’inde metastaz ve bunu takiben ölüm gözlenmektedir.
Hastalığın agresif seyri ve düşük sağkalım oranları RCC’de erken tanının önemini göstermektedir. Ayrıca stage-grade gibi prognostik belirteçlerin hastalığın klinik gidişini yansıtmada her zaman başarılı olamaması nedeniyle, RCC’nin prognozunu konusunda da yol gösterecek çeşitli belirteçlere ihtiyaç vardır. Metilasyon değişiklikleri klinik olarak hastalık ortaya çıkmadan yıllar önce başladığı için RCC hastalarında erken tanıda faydalı bilgiler verebilir. Ayrıca RCC oluşumunda görevli olan genlerin dahil olduğu bir gen panelinde metilasyon çalışması yapmak hastalığın prognozu konusunda da bilgi verici olabilir.
Metilasyon ve Kanser
Erken tanı olanağı sağlayabilmesi, kanserin sınıflandırılması, prognozu ve tedavisi ile ilgili olarak yol gösterici olabilmesi nedeniyle metilasyon, kanser araştırmalarında önemli bir yere sahiptir.
Kanserde gözlenen epigenetik değişiklikler iki grupta incelenebilir:
Tümör süpresör gen hipermetilasyonu
Genlerin promotor bölgelerinin hipermetilasyonu tümörlerde en fazla gösterilen epigenetik değişikliktir. Kanserlerde hipermetile olan genler tümör oluşumunu, invazyonunu, metastazını baskılayan veya oluşan DNA hasarlarını tamir eden tümör süpresör genlerdir (TSG). Ailesel kanser formlarına neden olan genlerin %50’sinin sporadik kanser olgularında hipermetilasyona uğradığı gösterilmiştir.
Knudson’ın iki vuruş hipotezine göre TSG kaybı sonucu kanser gibi fenotipik bozuklukların ortaya çıkabilmesi için genin her iki allelinin de inaktive olması gerekmektedir. Yapılan bir çok çalışmada germline olarak kalıtılan ilk mutasyondan sonra ikinci mutasyonun/vuruşun gerçekleşmesinde en önemli mekanizmalardan birisinin metilasyon olduğunu göstermiştir (26). Burada mutasyonlu allelin promotor bölgesinde herhangi bir değişiklik olmazken, sağlam allelde metilasyon sonucu inaktivasyon meydana gelmektedir.
Kanserde epigenetik gen susturulması ile ilgili önemli noktalardan bir tanesi de DNA tamir genlerinin susturulması ile ilgilidir. TSG grubunda önemli bir yeri olan bu genlerin susması sonucunda DNA hasarının tamiri uygun olarak yapılamayacağı için mutasyonel olaylara yatkınlık ortaya çıkacaktır. Non-polipozis kolon kanserinin oluşumunda rol oynayan MLH1 geni buna örnek olarak verilebilir. MGMT, kolon ve akciğer kanseri ile lenfomalarda hipermetilasyon ile sustuğu gösterilen bir DNA tamir genidir. MGMT proteini, karsinojenik etkisi olan ve DNA ya bağlanan O -metilguanini ortamdan uzaklaştırır. O -metilguaninin DNA ya bağlı olarak bulunması o bölgede G-A transisyon mutasyonuna neden olur ve bu da p53 ve K-Ras gibi anahtar konumdaki genlerin mutasyonu ile sonuçlanır
Her tümör tipinde tüm genlerin metile olmadığı bilinmektedir. Örneğin bir kanserde bazı genler metillenirken, benzer CpG adası motifine sahip başka genler metillenmemektedir ve bu spesifik metilasyon paterninin niçin ortaya çıktığı bilinmemektedir.
MLH1 (non polipozis kolorektal kanser), BRCA1 (meme kanseri), MGMT (kolon, akciğer kanseri), P53, VHL, P16 metilasyonla inaktive olduğu tespit edilen tümör süpresör genlere örnek olarak verilebilir.
