Şizofrenide Riskli Genleri Tanımlamak için Kullanılan Yöntemler
Günümüze kadar şizofreninin genetik yönünü tam olarak ortaya koyabilmek için birbirinden farklı birçok yol izlemiş ve bu konuda oldukça ileri mesafeler katedilmiştir. Özellikle son yıllarda moleküler genetik analizlerin çok komplike olanlarının kolayca yapılabilir hale gelmesi ile birçok hastalıkta olduğu gibi şizofrenide de etyopatogeneze yönelik hayli fazla sayıda genetik teori ortaya atılmıştır. Şizofrenide moleküler genetik risk faktörlerini araştırmak üzere birbirini tamamlayıcı özelliğe sahip üç çalışma stratejisi izlenmiştir: Ayrışma (segregasyon), bağlantı (linkage) ve ilişki kurma (assosiasyon) analizlerini içeren istatistiksel analizler, hastalığın kalıtım şeklini ve genlerin kromozomal yerleşimini araştırmak için kullanılır. Her ne kadar şizofreni spektrumunda tanısal karışıklıklar gün geçtikçe artsa da bağlantı ve asosiyasyon çalışmaları probandların diyagnostik durumlarının kesin bir şekilde 2 temel kategoriye indirgenmesini gerektirir: etkilenmiş bireyler ve etkilenmemiş bireyler. Bu da hayli zorluk çekilen konulardan biridir
Şizofrenide Sitogenetik Anormallik Çalışmaları
Translokasyonlar ve delesyonlar gibi kromozomal yeniden düzenlenmeler ile şizofreni arasında bir ilişkinin olduğu ileri sürülmektedir. Velo-kardiyo-fasiyal sendromlu bireylerde daha fazla oranda şizofreni görüldüğü rapor edilmiştir (126). Bu sendromda kromozom 22q11’de küçük interstisyel delesyonlar (2-3 Mb uzunluğunda) olduğu tespit edilmiştir. Bu bölge aynı zamanda bir şizofreni popülasyonunda SNP markerleri kullanılarak yapılan aile temelli bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) haritalamasında da gösterilmiştir (108, 180). Bu bağlamda geniş bir İskoçyalı ailede dengeli bir resiprokal translokasyonun t(1;11) kalıtıldığı bulunmuştur. Görüldüğü gibi bu translokasyon 1 numaralı kromozom üzerinde bulunan ve fonksiyonu bilinmeyen iki geni bölerek direkt olarak etkilemektedir
Şizofrenide Moleküler Genetik Çalışmaları
Şizofrenide Ayrışma (Segregasyon) Çalışmaları
Ayrışma analizleri, bir soyağacında gözlenen hastalık sıklığını, öne sürülen kalıtım yoluyla karşılaştırarak doğruluğunu test eder. Şizofreninin genetik kalıtımı göz önüne alındığında majör bir genin varlığının gösterilemeyişi, bu yöntemin değerini ve güvenilirliğini azaltmaktadır
Polimorfizm Nedir
Polimorfizmin Tanımı
Bir toplumda sadece tekrarlayan mutasyonlarla sürdürülmeyecek oranlarda var olan, nadir sıklıktaki, devamlılık göstermeyen iki veya daha fazla genetik özelliğin birlikte oluşumu durumudur. Eğer toplumun %2 veya daha fazlası nadir bir alleli taşıyorsa, bu durum polimorfiktir. Polimorfizmin tanımına uygun bir allel sıklığına ulaşmaya, seleksiyon neden olabilir. Bireyler arasındaki bu polimorfizm, restriksiyon enzimleri kullanılarak, karakteristik uzunluklarda “DNA parçacıkları” oluşturmak suretiyle belirlenebilir. Polimorfizm, restriksiyon parçacıklarının değişik uzunluklarda olmasına yol açar. Daha sonra işaretlenmiş (radiolabeled) tek zincirli DNA (prob), restriksiyon fragman DNA'nın homolog dizinlerine bağlanır. Bu kombinasyon restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (RFLP) olarak adlandırılır. RFLP'lerin değişik boyutlarda olması, elektroforezde X ışınları ile görülebilen bantlar oluşmasına yol açar. Bir ailenin üyelerinde, hastalık ve bir RFLP beraberliği gözleniyorsa, bu durum gen mutasyonunu veya hastalığı oluşturan gene bağlı bir belirleyiciyi temsil edebilir. Bu şekilde hastalıkla ilişkili genin genel kromozomal yerleşimi tespit edilebilir ve daha özgün yeri bulunmaya başlanabilir
Diğer bir polimorfizmde değişken sayıda birbiri ardına gelen tekrarlar (VNTR = variable number of tandem repeats) olarak adlandırılır. Bunlar göreceli olarak daha kısa oligonükleotid dizinlerinden oluşur. Minisatellit olarak da adlandırılır. Bu polimorfizmde, DNA restriksiyon fragmanlarının uzunluğundaki değişiklik, iki komşu restriksiyon fragman bölgesinin arasındaki kısa oligonükleotid dizininin sayısından kaynaklanır. Örneğin: 100 baz çifti uzunluğundaki dizin iki komşu restriksiyon fragman arasında çok sayıda tekrarlanabilir. Birbiri ardına olan tekrarların sayısı mendelian genetikle geçer ve birçok alleli (her biri belli sayıda nükleotid tekrarı ile tanımlanan) vardır (98). Eğer bu dizin birbiri ardına tekrarlanan kesintisiz en az 20 birimden oluşuyorsa, lokusun %60-70 oranında heterozigot olduğu söylenebilir. Bu kısa DNA fragmanları, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak amplifiye edilebilir. Daha sonra bu amplifiye edilmiş mikrosatellitler, otoradyografi ile belirlenir (4, 98). Aynı genin değişik formları alleller olarak adlandırılır. Aralarındaki varyasyon spesifik gene ve diğer bir çok faktöre bağlı olarak açık bir fenotipik etkiye sahip değildir veya majör bir olayla sonuçlanmaz. Eğer bir varyant minimal bir fenotipik etkiye sahipse buna polimorfizm denir. Enzim ve protein değişkenlikleri ile ilgili araştırmalar, insanda yapısal gen lokuslarının en az %30’unun polimorfik olduğunu göstermiştir
Polimorfizmin Çeşitleri ve Tıpta Kullanım Alanları
Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) genomda spesifik bir bölgedeki tek bir bazda meydana gelen değişikliktir. Çoğunlukla her iki allelde de meydana gelir. İnsanlarda her 1000 bazda bir görülme sıklığı vardır. Bugüne kadar insan genomunda milyonlarca SNPs bulunmuş olması, hem doğal hem de hastalık fenotiplerine katkıda bulunan genetik faktörlerin tanımlanması açısından çok önemlidir. Polimorfizmler insan genetik araştırmalarında anahtar bir fonksiyon üstlenmiştir. Bir genin farklı kalıtım kalıplarının öngörülebilmesi veya genomun farklı segmentlerinin birbirinden ayırt edilebilmesi önemli bir konudur. Bu açıdan şu anda DNA polimorfizm çalışmalarında ve bulunan polimorfizm sayısında bir patlama yaşanmaktadır. Polimorfizm bu açıdan bir genetik marker gibi görev yapmaktadır. Böylece polimorfizmler şu alanlarda kullanıma girmiştir: ebeveynlik testi, suçluların tanımlanması, organ transplantasyonları için doku tiplemesi, yetişkin bireylerin diyabet ve kanser gibi, toplumda sık görülen hastalıklara yatkınlıklarının düşük veya yüksek risk tarzında belirlenmesi, genetik hastalıklarının heterozigot taşıyıcılarının
Kanser ve Şizofreni
Kanserin şizofren hastalarda genel popülasyonda daha az yaygın olduğuna dair sayısız kanıtlar bulunmaktadır. Çok önceleri Strow ve arkadaşları, psikiyatrik hastaların kansere karşı bağışıklık gösterdiklerini iddia etmişlerdir (178). Bu görüş daha sonraki yıllarda desteklenmiştir (56). Geçen 60 yılda yapılan sayısız çalışmalar, psikiyatrik hastalarda genel ölüm oranının, popülasyonun geriye kalanından daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu ölüm oranını kanserle bağlantılı olmadığını, diğer nedenlerin sebep olduğunu ortaya koymuştur. Ama bazı araştırmalar şizofreni ve kanser arasında istatistik olarak bir ilişki bulamazken, bazı araştırmacılar psikiyatrik hastalarda düşük oranda bir ilişki saptamışlardır. 1979’da Rice, sigara kullanmalarına rağmen uzun süreli kronik şizofren hastalarda bronş karsinomanın gelişmediğini öne sürmüştür (151). Bu iddia Craig ve arkadaşları tarafından desteklenmiştir Craig ve arkadaşları şizofren hastalarda akciğer kanser insidansının normalden düşük olduğunu bildirmişlerdir (35). Şizofrenik hastaların çocuklarının ve yakınlarının da kansere daha az yakın oldukları öne sürülmüştür
