Cushing Hastalığı, Cushing Sendromu

Böbreküstü bezlerinin aşırı kortizol üretmesiyle ortaya çıkan belirtiler böbreküstü bezi ya da hipofiz bezi tümörlerinden kaynaklanabilir.

Böbreküstü bezinin kabuk (korteks) denen dış katmanında üç tip hormon üretilir. Bunlar aldosteronu da içeren mineralokortikoitler, kortizolü de içe­ren glükokortikoitler ve eşey hormonla­rıdır. Mineralokortikoitler böbreküstü bezi kabuğunun en dış bölümü olan yunaklı bölgeden (zona glomerulosa), ;lükokortikoitler kabuğun orta bölümü lan demetli bölgeden (zona fascicula-i), eşey hormonları ise kabuğun iç bö-imü olan ağsı bölgeden (zona reticula­ris) salgılanır. Böbreküstü bezlerinin bölgesel olarak hızlı çalışması, o bölge­deki hormonların daha çok üretilmesine yol açar. Bu da sonuçta değişik sendromlara, yani bir dizi belirtiyle ortaya çıkan birbirinden farklı bozukluklara neden olur. Örneğin glikokortikoitlerin aşırı salgılanmasıyla Cushing sendro­mu, mineralokortikoitlerin, özellikle de aldosteronun aşırı salgılanmasıyla en­der görülen Conn sendromu ve eşey hormonlarının aşırı salgılanmasıyla ad­renogenital sendrom ortaya çıkar.

Cushing Sendrom ve Hastalık Olarak Cushing

Cushing sendromu ve hastalığı arasında ayırımı anlayabilmek için, Cushing'i oluşturan belirtilerin nedenlerini bilmek gerekir. Bu hastalığın adı, belirtilerini ve nedenlerini belirleyip tanımlayan ABD' li beyin cerrahından gelir. Harvey Wil­liams Cushing, cerrahi girişimde bulun­duğu hastalarda böbreküstü bezlerinin aşırı çalışmaya bağlı olarak büyüdüğünü fark etmiş ve bu hastalığın hipofizdeki tümörlerden kaynaklandığını öne sür­müştür. Gerçekten hipofizde özellikle bazofil adenomları, yani bazofil hücrele­rin iyi huylu tümörleri görülmektedir.

Bu iki olay arasında açık bir bağlantı vardır. Hipofizin bazofil hücreleri normal koşullarda adrenokortikotrop hor­mon (ACTH) üretme işlevim kusursuz biçimde yürütür. Bu hormon böbreküs­tü bezlerini uyarır ve işlevsel olarak de­netim altında tutar. Bazofil hücreleri, adenom nedeniyle olduğu gibi, sayıca artarsa daha çok ACTH üretilir ve böb­reküstü bezleri aşırı çalışmaya başlar.

ACTH'ye böbreküstü bezlerinin en çok demetli bölgesi duyarlı olduğun­dan, bu hormonun artmasıyla demetli bölgede üretilen kortizol aşın salgılan-maya başlar. İşte Cushing hastalığının temel mekanizması budur. Ama bazı olgularda hipofiz bezinin, aşırı kortizol salgılanmasında en küçük bir etkisi bile yoktur. Bu durumlarda hastalığın tek kaynağı böbreküstü bezleridir ve bazen hipofiz bezi yukarıda sözü edilen meka­nizmanın tersine işlemesiyle hastalığa ikincil olarak katılır. Böbreküstü bezi tümörlerinin hastalığa yol açtığı bu du­rumlarda, aşın kortizol üretiminden ötürü hipofizin bazofil hücreleri bir din­lenme evresine girer. Böylece hem ACTH, hem de üreme organlarını uya­ran başka hipofiz hormonlarının üreti­mi yavaşlar ve aşağıda belirtilen bozuk­luklar ortaya çıkar.

Öte yandan böbreküstü bezindeki ya da hipofizdeki bir tümörden kaynak­lanmayan Cushing olgular da bildiril­miştir. Tartışmaya açık olan bu olgular­da hipotalamustan aşın miktarda salı­nan ve hipofizin ACTH üretimini hız­landıran kortikotropin serbestleştirici faktör (CRF) adlı madde üzerinde du­rulmaktadır. Cushing'in hipofiz tümö­ründen kaynaklanmadığı bütün olgular Cushing sendromu adı altında toplanır.

Cushing Hastalığı Belrtileri

Cushing hastalarının dış görünüşleri ol­dukça tipiktir. Bu hastalar şişmandır, ama vücutlarında biriken yağ alışılma­dık bir dağılım gösterir. Hastaların yü­zünden başka özellikle karın, baldır üs­tü ve enseleri yağlıdır. Yüzleri yuvar-laklaşarak "aydede yüzü" denen bir gö­rünüm kazanır. Ense, alabildiğine kalın­laşır. Bu bölgelerdeki yağlanmaya kar­şılık ince kalan kol ve bacaklar çarpıcı bir zıtlık oluşturur. Deri parlak kırmızı bir renk alır. Genellikle karnın alt böl­gesindeki deride çatlaklar görülür. Can­lı kırmızı, bazen morumsu olan ve de­rinleşerek yayılabilen bu çatlaklar yine­lenen gebeliklerden sonra kadınlarda görülen deri çatlaklarına benzer. Ayrıca olguların büyük bölümünde deri kıllanmasında artış görülür. Bu durum özel­likle kadınlarda daha belirgindir. Bazen sirklerde görülen sakallı kadınların ço­ğu aslında birer Cushing hastasıdır.

Kortizol yağ birikimini etkileyerek yağların kan dolaşımına girmesini sağ­lar. Bu nedenle Cushing hastalarının kanında yağ ve kolesterol düzeyi yük­sektir. Dolaşıma giren yağ daha sonra vücudun farklı bölgelerinde yeniden bi­rikir. Böylece Cushing hastalarının vü­cudunda dengesiz yağlanma ve şiş gö­rünüm ortaya çıkar. Kortizolün bir etki­si de proteinleri yıkıma uğratarak, bun­ların aminoasitlere indirgenmesine yol açmasıdır. Proteinleri ayrıştırmaya ek olarak, başta kollajen liflerini oluşturan proteinler gibi bazı özel proteinlerin, bağdoku ve türevlerinde bulunan hiya-luronik asit ve mukoproteinlerin yapım aşamasındaki tepkime zincirini durdu­rur. Böylece bağdokunun bu temel maddelerinin yapılması engellendiği için Cushing hastalarının kol ve bacak­ları iyice zayıflar. Bu organlardaki zayıflama yağlanma bozukluklarının yanı sıra kas dokusunu oluşturan proteinle­rin de parçalanmasından kaynaklanır. Bağdoku bakımından son derece zengin olan derinin çatlaması, derinin yapı taşı olan proteinlerin azalmasıyla açıklanır. Böylece çatlayan ve kan damarlarının görülmesini pek az engelleyecek ölçüde incelen deri canlı kırmızı bir renk alır.

Aynı mekanizma çerçevesinde ince­lenebilecek başka bir belirti de osteoporozdur (kemik dokusunda kalsiyum kaybı). Kemiklerin yoğunluğu azalmış, kalsiyum tuzlarının birikmesini sağla­yacak protein ağı zayıflamış ve göze­nekler büyümüştür. Böylece kemik ya­vaş yavaş koflaşır ve kırılgan bir yapı edinir. Bu nedenle hafif darbe ve düş­melerde bile kemik kırıkları oluşabilir.

Kortizol olağan koşullarda yeterli ölçüde proteinin yıkıma uğrayarak amino asitlere indirgenmesini sağlar. Bu aminoasitler karaciğerde şekere dönüştürülür. Cushing'li hastaların kanında ise şe­ker düzeyi yüksektir. Çünkü karaciğer artan aminoasit miktarına bağlı olarak vücudun tüketebileceğinden daha fazla glikoz üretir. Böylece ilerlemiş olgular­da şeker hastalığı ya da etken olan böb­reküstü hormonunun steroit yapılı olma­sından ötürü "steroit şeker hastalığı" adıyla anılan tablo ortaya çıkabilir. Aşırı

kortizol su, sodyum ve potasyum meta­bolizmalarını da bozabilir. Hastanın vü­cudunda su ve sodyum tutulmasının bir sonucu olan ödemler ve idrarla aşın miktarlarda potasyum kaybı ortaya çıka­bilir. Su, sodyum ve potasyum dengele­rindeki bu düzensizlikler aynı zamanda sık rastlanan bir başka belirtinin de kay­nağıdır: Yüksek tansiyon.

Kortizolün, iltihap tepkisini (beyaz kürelerin koruyucu görev yapmak üzere hasta bölgeye göçünü ve işlevini) baskı­layan ve antikor oluşumunu engelleyen etkileri nedeniyle bu hastaların mikrop­lara karşı direnci de önemli ölçüde azal­mıştır. Antikorlar bilindiği gibi vücuda giren virüs ve bakterilerin durdurulup yok edilmesinde önemli rol oynarlar.

Cushing'in, temelinde aşırı kortizol üretimi yatan bir hastalık olduğunu söy­lemiştik. Ama Gushing yalnız kortizol artışıyla tanımlanamaz. Bu hastalıkta böbreküstü bezinin ağsı katmanından salgılanan eşey hormonlarının üretimi de artmıştır. Böylece daha önce de sözü­nü ettiğimiz aşırı kıllarıma ve bu hasta­larda sıkça görülen akne ortaya çıkar. Böbreküstü bezinde üretilen erkek eşey hormonları ya da öbür adıyla androjenler yağ bezlerinin çalışmasını hızlandı­rarak daha fazla sebum (yağ bezlerinin salgıladığı yağlı madde) üretimine yol açar. Aşırı sebum üretimi aknenin başlı­ca nedenidir. Kortizol tek başına da ak­ne oluşumuna yol açabilir. Bu etkisini yağbezlerinin aşın çalışmasını uyararak değil, deri gözeneklerini tıkayarak ger­çekleştirir. Kortizol etkisiyle deride olu­şan keratinin, deri gözeneklerini tıkaya­rak buralarda sebum birikmesine ve çı­bana benzer akne oluşumlarına yol açar.

Hipofiz hangi hastalarda cerrahi girişimle çıkartılabilir?

• Yaşlı ve/ya da üretkenlik açısından sorunu olmayan hastalar.
• Kortizol düzeyi yüksek, genel durumunun bozukluğu nedeniyle yeni bir giri­şime dayanma Slasılığı zayıf ya da başka bir hastalığı olanlar.
• ilk girişim sırasında adenomlu dokunun tam olarak çıkarılamadığı olgular.
• Tümörün, hipofizin içinde bulunduğu kemik boşluğundan (Türk eyeri) taşa­rak çevreye doğru büyüdüğü durumlar.

Cushing Hastalığının Tedavisi, Cushing Syndrome Tedavi

Nedeni hipofiz tümörü olan Cushing hastalığında tedavi doğal olarak tümöre yöneliktir.

Cerrahi tedavi - Tanısı Cushing has­talığı olan olguların tedavisinde hipofiz cenahi girişimle çıkarılır. Çok küçük adenomlarda cerraahi girişimin basan oranı yüzde 85-95 dolayındadır. Ameli­yat somasında gelişebilecek olası bir böbreküstü bezi yetmezliği komplikasyonu hastaya girişim öncesinden başla­yarak steroit vermekle önlenebilir.

Bazı tıp merkezlerinde tanıya yöne­lik incelemeler yaparak hipofiz tümörü­nün belirlenemediği durumlarda cerrahi girişimle hipofiz açılır. Bu yöntemle, cenahın başarısına bağlı olarak, yüzde 20-70 arasında değişen oranlarda çok küçük adenomlar saptanmıştır. Gene de adenomun saptanamadığı bazı özel du­rumlarda hipofiz bezi bütünüyle çıkarı­lır.

Daha büyük adenomların cerrahi gi­rişimle alınmasında başarı oranı yüzde 25 gibi düşük bir düzeyde kalır ve giri­şim sonrası komplikasyonlar da artar. Girişim sonrasında olguların yüzde 20'sinde geçici şekersiz şeker hastalığı (şekersiz diyabet) ve kanama, enfeksi­yon, görme bozukluğu, kalıcı şekersiz şeker hastalığı gibi komplikasyonlar görülür.

Hipofizin çıkarıldığı olgularda hipo­fiz yetmezliği belirtilerini önlemek için tedavi altına alınan hastaya eksik olan hormonlar verilir.

Ağır olgularda ya da başka tedavi yöntemlerine olumlu bir yanıt alınama­yan hastalarda her iki böbreküstü bezi­nin çıkarılması yoluna gidilir. On yıl öncesine değin tedavide ilk seçenek olan bu girişimin komplikasyonları özellikle böbrek yetmezliği belirtileri biçiminde ortaya çıkar.

Işın Tedavisi - Işın tedavisi cerrahi girişimin uygun olmadığı ya da hastalı­ğın ilerleme göstermediği olguların yanı sıra adenomun nöroradyolojik belirtiler vermediği durumlarda ilk seçilecek te­davi yöntemidir. Ayrıca cenahi girişim­den sonra tümörün yeniden ortaya çıktı­ğı olgularda ikinci uygulama olarak ışın tedavisine başvurulur. 18 yaşın altında­ki hastalarda ışın tedavisinin yüksek oranda olumlu sonuçlar vermesi bu tedavinin çocukluk çağı Cushing'inde en geçerli yöntem olmasını sağlamıştır.

Işınlama yönteminde enerji kaynağı olarak kobalt-60 kullanılır. Uygulanan doz 4-6 hafta süresince en çok toplam 4.500-5.000 raddır. Erişkinlerde iyileş­me oranı yüzde 15-25 dolayında kalır­ken, 18 yaşın altındaki hastalarda bu oran yüzde 80'i aşmaktadır. Işın tedavi­sinin seyrek rastlanan yan etkileri sinir sistemine ilişkin bozukluklar ya da hi­pofiz yetmezliği biçiminde ortaya çı­kar.

Işın tedavisinin olumsuz bir yönü de tedaviye geç yanıt alınmasıdır. Gerçek­ten de tedaviye kesin yanıt ancak 3-18 ay arasında değişebilen bir sürede alı­nabilir. Ağır Cushing hastalarında bu bekleme süresi kabul edilemez. Ayrıca ışın tedavisinden sonra yapılması olası bir cerrahi girişimde, ışın nedbesinden dolayı komplikasyonlar ortaya çıkabi­lir. Hipofizin ışınlanmasından sonra be­yin tümörü gelişiminin çok ender orta­ya çıktığı bildirilmektedir.

Alışılmış ışın tedavisinin etkili ol­madığı durumlarda ağır tanecikli ışınla­maya başvurulur. Yalnız erişkinlerde kullanılan bu yöntem çok az sayıda merkezde uygulanmaktadır. Bu yöntem ile elde edilen iyileşme oranı, sıradan ışınlamaya göre daha yüksektir (yüzde 60-90) ve tedavi süresi daha kısadır. Ama ağır tanecikli ışınlar özellikle sinir sisteminde daha yüksek oranda komplikasyonlara yol açar.

İtriyum elementinin kullanıldığı radyoaktif iğne yüzde 65 olguda iyileş­me sağlamasına karşın, yol açtığı hipo­fiz yetmezliği ve öbür komplikasyonlar nedeniyle günümüzde geçerliliğini yi­tirmiş bir tedavi yöntemidir.

İlaç tedavisi - Hastalığın ilaçla teda­visi işlevsel bozukluklar açısından önemli yararlar sağlamakta ve tedavi alanında yeni ufuklar açmaktadır. Burada doğrudan hipotalamujs-hipofiz üstün­de etkili olan ilaçlan inceleyeceğiz.

En yaygın olarak kullanılan ilaç şüphesiz siproheptadindir. Bu ilaçla de­ğişen sonuçlar elde edilmiştir. Olguların tümünde bu ilacın kesilmesiyle hastalık yeniden ortaya çıkmaktadır. Gene serotoninin etkisini engelleyen ilaçlardan metergolin ile de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ama metergolinin yan etkile­ri daha azdır ve özellikle iştah artırıcı etkisi yoktur. Prolaktinom (ön hipofızin prolaktin salgılatan hücrelerinin tümö­rü) tedavisinde başarıyla kullanılan bromokriptin, Cushing olgularının yalnız yüzde 50'sinde ACTH salgılanmasını azaltmaktadır. Ayrıca bromokriptinin etkisi geçicidir ve bu ilaçla tedavinin ileri dönemlerinde, olguların yaklaşık yarısında ilacın etkisi azalmaktadır.

Hipotalamusa etki ederek aşın ACTH salınımını denetim altında tutan sodyum valproat ise henüz deney aşa­masındadır. Son olarak belirtmek gere­kir ki, bu ilaçların hiçbiri Cushing has­talığını, verdiği belirtiler ve biyokimya­sal açılardan tam anlamıyla etkili biçim­de denetleyememektedir.

Böbreküstü Bezi Tümörünün Yol Açtığı Cushing Sendromunun Tedavisi

Cerrahi tedavi - Böbreküstü bezi tümörlerinde kesin sonuç veren tek tedavi yöntemi tümörlü bezin çıkarılmasıdır.

Cenahi girişim uygulanan Cushing sendromlu hastalarda hipotalamus ve hipofizin işlevleri aşın kortizol düzeyi yüzünden baskı altında kalmış ve buna bağlı olarak tümörsüz böbreküstü bezi atrofiye (doku gerilemesi) uğramıştır. Böbreküstü bezinin önemli ölçüde işlev dışı kalmasından ötürü tümörü çıkarılan hastada akut böbreküstü bezi yetmezliği görülecektir. Bu nedenle girişim önce­sinden başlayarak uygulanan glikokortikoit hormonlanmn verilmesi işleminin geride kalan böbreküstü bezinin yeni­den eski işlevselliğine kavuşuncaya de­ğin sürdürülmesi gerekir.

Cushing sendromunun böbreküstü bezi adenomuna (iyi huylu tümör) bağlı olarak geliştiği olgularda cerrahi tedavi ile kesin iyileşme sağlanır. Ama sendroma yol açan neden bir karsinom, yani bu bezin kötü huylu tümörü ise cerrahi tedavinin başarısı daha düşüktür. Bu ol­guların üçte ikisinden fazlasında tümör, tam konana değin akciğer, lenf bezi, ka­raciğer ve öbür böbreküstü bezine sıç­rayarak metastaz, yani ikincil kanser odaklan oluşturmuştur.

Hastalığın gidişi doğrudan tümörün biyolojik özelliklerine bağlı olarak de­ğişiklik gösterir. Olguların yüzde 25'inde beş yıllık yaşam süresine erişil­mektedir. Kanserin başka organlara sıç­radığı durumlarda bile yaşamın uzun sürdüğü olgular bildirilmektedir.

Bu olgularda cerrahi girişim, tedavi edici olmamakla birlikte, tümör kütlesi­ni azaltarak steroitlerin aşın salgılan­masını önler.

İlaç tedavisi - Tedavide kullanılan ilaçlar iki grup altında toplanır: Enzimle­ri baskı altına alanlar ve adrenolitikler.

İlk gruptaki ilaçlar tümörün büyüme­sine etki etmez, ama metastaz yapıcı böbreküstü bezi tümörü olan hastaların yaklaşık yüzde 60'ında genel durumun düzelmesini ve biyokimyasal iyileşmeyi sağlar. Bu ilaçlar başta sindirim sistemi bozuklukları olmak üzere baş ve kas ağ-nsı, mide bulantısı, kusma gibi yan etki­leri ve uyuşukluğa neden olmaları yü­zünden tedavide zorluk yaratmaktadır.
Yüksek dozda tek ilaç kullanmak yerine, farklı ilaçların az dozlarda bir­likte kullanılması hormon üretiminin denetim altına alınmasında aynı etkiyi sağlar; böylece tedavinin yan etkileri de azaltılmış olur.

Cushing hastalığında kol ve bacaklar neden daha zayıftır?

Kas dokusunda eksilmenin yanı sıra yüzde ve vücudun çeşitli bölümlerinde aşırı yağ birikmesi bu organların olduğundan da zayıf görünmesine yol açar. Kas dokusundaki azalma hastaların çoğunda görülen bitkinliğe ve çabuk yo­rulmaya da neden olur.

Cushing sendromunda tam iyileşme sağlanır mı?

Hastalarda iyileşme dönemlerine rastlansa bile Cushing sendromu genellikle yavaş bir gelişme gösterir ve tedavi edilmediğinde ölümle sonuçlanabilir. Has­talığın seyri önemli ölçüde kaynaklandığı nedene de bağlıdır. Hastalığın böbreküstü bezi kabuğunun yaygın olarak büyümesi ve aşın çalış­masına bağlı olarak gelişmesi ya da tümörden kaynaklanması özellikle çocuk­larda çok değişik gelişmelere açıktır. Günümüzde kötü huylu tümörlere bağlı olarak gelişen Cushing sendromunda bile ilaçlar ve cerrahi tedavi sayesinde iyileşme olasılığı yükselmiştir.

Kortizonun uzun süre yüksek dozda kullanılması Cushing sendromu be­lirtilerinin ortaya çıkmasına yol açar mı?

Evet. Ama kortizon alan kişilerde ilacın ani kesilmesi daha büyük bir tehlike yaratır. Çünkü hipofizin böbreküstü bezi üzerindeki uyarıcı etkisi, uzun süre kortizon alımına bağlı olarak baskı altına alınmıştır. Hastaya dışarıdan tedavi amacıyla verilen kortizon hipofîzi uyararak adrenokortikotrop hormon yapı­mının azalmasına neden olur. Böylece dinlenme durumuna girmiş olan böb­reküstü bezinin cerrahi girişim, hastalıklar, kanama, darbe ve kortizol yapımı­nı gerektiren başka gerginlik durumlarına yanıt verecek düzeyde kortizol üret­mesi olanaksızdır.

Öyleyse kortizon tedavisi gören hastada kortizol fazlalığına ilişkin belirti­ler görülmesine karşın vücutta üretilen kortizol miktarı azalmıştır.

Evet. Hastada Cushing sendromu görülmesine karşın, gerçekte kronik böb­reküstü bezi yetmezliği söz konusudur.

Şeker metabolizmasına etki eden hormonların ne önemi vardır?

Bu hormonlar protein yıkımım artırarak aminoasitlerin açığa çıkmasını sağlar. Daha sonra aminoasitlerin glikoza dönüşmesinde de görev alırlar. Organizmada kortizole dönüştürülen kortizon ve kortizon türevleri de benzer bir etkf gösterir.

Cushing sendromunda cinsel işlev bozuklukları görülür mü?

Evet. Erkeklerde cinsel istek azalmıştır. Kadınlarda ise âdet görme düzensiz­likleri sıktır ve bazı olgularda aşırı kıllanma ve akne görülür.