Obezitenin Etiyopatogenezi
Termogenezis: Isı oluşumudur. Vücut ısısının korunmasında, örneğin soğuk havalarda, ilk planda etkilidir. Enerji sarfının önemli yollarından birisidir. Şişmanlık oluşumunda en önemli faktördür. Aşın kalori genelde termogenezis artırılarak yok edilir. Birçok dokuda ter-mogenez olmaktadır. Örneğin karaciğer başta olmak üzere, dokularda bazı kimyasal olaylar esnasında termogenezle kalori sarf edilir. Ancak en önemli ve etkili organ kahverengi yağ dokusudakidir (BAT-Brown Adipose Tissue). Organizmanın kalorifer santralıdır. Bu güne kadar belirlenmiş görevi sadece ısı oluşumudur (1, 2, 3).
BAT, tüm memelilerde bulunmaktadır, ancak memeli olmayan hayvanlarda saptanamamıştır. Küçük memelilerde, örneğin rodentler-de, yoğun olarak interskapuler, servikal ve torasik bölgelerde ve yine örneğin koyunlarda perirenal bölgede gösterilmiştir. İnsanda yeni doğanda, yeni ortam ısısına uyum sağlayabilmek ve yüksek ısı gereksinimini karşılayabilmek üzere yoğun olarak bulunurken, erişkin yaşlarda daha azalmış miktarda küçük adacıklar halinde serpiştirilmiştir. İnsanda BAT kitlesi total vücut ağırlığının % 0.5-5'ini geçmemektedir. Son derecede yoğun (organizmanın en yoğun) mitokondriye sahip, içinde küçük yağ damlacıkları içeren özel hücrelerdir. Mitokondriye yağ asitleri süratle okside edilmektedir. Diğer hücrelerde bu osidasyon-dan oluşan enerji ATP oluşmasında kullanılırken, burada doğrudan ısı oluşumu şeklinde açığa çıkar. Bu işlevde mitokondrial iç membranda proton transportu önemlidir. BAT'taki proton transportu oldukça spesifiktir. ADP, ATP, GDP ve GTP ile baskılanır, yağ asitleriyle uyarılır. H*'lerin aktarılması, iç membranda yer alan özel bir protein yardımıyla olur. Bu protein miktarı aktif BAT'larda oldukça yüksekken, inaktif BAT'larda düşük düzeydedir. BAT, zengin damar ağına sahiptir. Bu sayede oluşan yüksek ısı süratle oradan alınarak tüm vücuda, gereken bölgelere, yayılır. Aksi halde ısı, BAT hücrelerini denatüre edebilir.
RAT'larda, BAT kan akımının, hafifçe serin ortamda 16 misli, soğuk ortamda 25 misli arttığı gösterilmiştir. BAT sempatik liflerle no-radrenalinle, uyarılır. Beta-3 adrenoreseptör özellikle önemlidir. Beta-3-adrenoreseptörlerin özelliği "down regulation"un olmaması veya pek az olmasıdır, bu yolla uyan devam ettikçe termogenetik cevap da devam eder. BAT sempatik uyarısı genel sempatik uyandan farklılık gösterir. Kalp, pankreas.akciğer, dalak, deri de BAT'la birlikte uyanlır, buna karşın submaksiller gland ve karaciğer barsaklar gibi siplanik organlar uyanlmazlar hatta baskılanırlar. Obezite Kriterleri.
Sempatik uyarı ile termogenez artımında soğuk ilk planda önemlidir. Akut bir soğuğa maruz kalmada süratle BAT aktivasyonu artar, soğuk devam ettikçe devam eder. Diğer önemli bir BAT uyancısıda gıda alımıdır (Diet Induced Ther-mogenesis-DIT). 48 saatlik açlıkta BAT'taki noradrenalin uyansının önemli derecede düştüğü gösterilmiştir. Bu karşın gıda alımı ile BAT noradrenalin aktivitesi artmaktadır. Gıdalar, bu aktivasyonu farklı düzeyde etkilemektedir. Yağdan zengin beslenme önemli derecede DİT arttırmaktadır. Karbonhidratlardan zengin beslenme yağdan daha az olmak üzere DİT uyarırlar. Kısa süreli şekerle aşırı beslenmede BAT noradrenalin aktivasyonu ancak minimal düzeyde değişmektedir, buna karşın uzunca süre bu tür beslenme devam ettiğinde BAT uyarısı daha belirginleşmektedir. Proteinlerle ise durum tersinedir. Düşük protein diyette DİT uyarılmaktadır. Optimal hormon konsantrasyonunun tüm dokularda olduğu gibi BAT'ta da önemi vardır. Ancak en önemli hormonlardan birisi tiroid hormonlarıdır. BAT, T4'ü T3'e çevirebilir. Yüksek düzeyde 5'-monodeiyodinaz tip-II (propylthiuoracyle duyarlı olmayan)ye sahiptir. T3, BAT'in noradrenalin uyarısına duyarlılığını artırır. Hipotiroidilerde noradrenaline termogenetik cevap önemli derecede azalmıştır (3,4).
Diyete bağımlı termogenezis (Diyet induced termogenezis) nedir?
Diyet induced termogenezis diyet tedavisinde yararlandığımız en önemli öğelerden birisidir. Alınan gıdanın, özofagus ve mideye eriş-mesiyle bir termogenezis başlar. Bu hipotalamusdan dolaşan bir reflekstir. Gıda ilk alındığında olur, beslenme devam ettiğinde devam etmez
Zayıflama diyetinde sık ve düşük kalorili öğünler verme bu esasa dayanmaktadır. Bunu bir örnekle açıklayalım:
100 gr elma verdiğimizi düşünelim. 10 gr CHO içerir. Alınan enerji 10x4= 40 kcal'dir.
Bu yemenin termogenetik uyarısıyla 10 gr yağ yakıldığını var sayalım. 10x9= 90 kcal. enerji sarf edilecektir.
40-90= -50 yani 50 kcal negatif balanstır. Ve
50/9= 5 gr yağ kaybı anlamınadır.
Gıda cinsine göre diyete bağlı termogenez değişir. Diyete bağlı ter-mogenezi alkol ve yağ en fazla uyarır. Daha az olarak da karbonhidratlar uyarmaktadır. Proteinler uyarmazlar, hatta baskılayabilir (2, 3).
Bazal metabolizma: İstirahatte doku ve organların işlevlerini sürdürebilmesi için gerekli enerji sarfıdır. Azalması (hipotiroidide olduğu gibi) şişmanlığa yol açar. Ancak her şişmanın bazal metabolizması düşük değildir. Şişmanlarda sıklıkla normal hatta yüksek bulunabilmektedir. Bu sebeble şişmanlık oluşmasında primer faktör değildir
Fizik aktivite: Zayıflayabilmek için fizik aktivite koşul gibidir. Tam istirahatte, hareketi kısıtlı kişileri zayıflatmak mümkün fakat son derecede zordur (1).
Örneğin ağır diz artrozu olan şişman hastalan zayıflatmak üzere ortopedistler bize gönderdiklerinde: Zayıflatma programında normalde ilk ay zayıflatma oranımız % 5-7.5 arasındayken; bu hastalarda % 5'den aşağıda kalmaktadır.
Sadece fizik aktiviteyi artırarak kilo vermek mümkün müdür?
Sadece fizik aktiviteyi artırarak zayıflamak olası değildir. Bunu mutlaka zayıflatıcı bir beslenme programını ile kombine etmek gerekir.
Vücut kilosunun korunmasında, kontrol düzenleme mekanizması hangisidir?
Organizmada kilo, enerji dengesi kontrolünü hipotalamus yapmaktadır. Beslenmeyi, kontrol eden özel alanlarla bu gerçekleştirilir. Lateral hipotalamus (LH) beslenmeyi, ventromedial hipotalamus (VMH) doymayı kontrol eder. Her iki alan birbirleriyle, beynin diğer bölgeleriyle, beyin koteksiyle işbirliği içinde çalışır. Bilinen sevdiğimiz bir yemeğin görüntüsünün, hatta düşünmenin iştahı açması, güzel bir yemeğin iştahı açması, kötü bozulmuş bir yemeğin ise iştahımızı kapatması beyin korteksinden geçen, değindiğimiz integrasyon sonucudur. Hipotalamus organizmanın enerji ihtiyacını, enerji alımını, özet olarak dengesini, tüm organizmadan gelen uyarıcı ve baskılayıcı sinyalleri değerlendirerek gerçekleştirir. Sindirim kanalından gelen impulslar, çiğneme-yutma, mide gerginliği, gıdaların emilimi beslenmeyi baskılar; buna karşın emilimin sonlanması beslenmeyi uyarır. Gavajla beslenmenin, ağızdan beslenmeye oranla daha fazla şişmanlatması, gıdaların çiğneme, yutma ve özofagustan geçmesinin hipotalamus yoluyla termogenezi artırdığının bir göstergesidir. Mide gerginliği beslenmeyi yine hipotalamus düzeyinde baskılamaktadır. Hipota lamusa gelen, yağ dokusunun boşalması, ATP düzeyini düşmesi, soğukla ilgili veriler beslenmeyi uyarmaktadır.
Hipotalamusda hipotetik bir kilo set pointi ve bir kilo mukayese üst merkezi olduğu düşünülmektedir (şekil 3). Alınan fazla enerji durumunda, bununla ilgili impulsü hipotalamus kilo set pointi ve mukayese merkeziyle değerlendirerek, yağ olarak depo eder veya çeşitli şekilde bu fazla enerjiyi yok eder, bu yok ediş başta termogenezis veya diğer bazı yollarla gerçekleşir (5, 6, 7)
VMH ve LH, hormonların, opioidlerin, katekolaminlerin, nöropep-tid-Y (NY) gibi peptidlerin otokrin ve/veya parakrin kontrolü altında çalışır. Beta-endorfin ve dinorfin VMH ve paraventirküler nükleus (PVN) etkileyerek yağlı ve lezzetli gıdalara yönelmeyi uyarırlar. Opioid antagonistleri ise beslenmeyi baskılarlar. Nöropetid-Y (NY) ise VMH, LH ve PVN'a verildiğinde karbonhidratlar ağırlıklı olmak üzere beslenmeyi genel olarak uyarır. Kortikosteron, aldosteron, galanin özellikle karbonhidrata yönelmeyi uyarırlar. Kolesistokinin (CCK), anoreksin, bombesin, kalsitonin, kalsitonin-gen-releated-pep-tid, CRH, enterostatin, glukagon, insülin, nörotensin, oksitosin, SS, TRH, vazopressin hipotalamik veya periferik etkiyle doymayı uyarırlar (9)
Genetik etkiler de kilo dengesinde son derecede önemlidir. İkizlerle ilgili çalışmalar bu konuya açıklık getirmektedir. Monozigot ikizlerde fenotipik benzerliğin, dizigotik ikizlerden fazla olduğu belirlenmiştir. Farklı ortamlarda yetişen ikizlerde belirgin BMI (body mass in-dex) farkı olmaması, genetik etkiyi belirlemektedir. Tam genetik geçiş 1, hiç genetik etki 0 olarak değerlendirildiğinde, yapılan araştırmalarda ikizlerde genetik etki 0.4-0.98 arasında bulunmuştur. Benzer araştırma familyal düzeyde yapıldığında, genetik etki 0.25-0.40 arasında bulunmuştur. Genetik etki hipotalamusdaki kontrolün her safhasını etkilemektedir. Beslenme ve doymanın ilişkisi genetik etkiyle pozitif enerji yönüne kaymaktadır. Periferde enerji sarf duyarlılığı, örneğin termogenik aktivite, genetik etkiyle değişebilmektedir. (Obez Nedir)
Yağ dokusu organizmanın temel enerji deposudur. Enerji metabolizması kontrolunda basit bir depo gibi davranması düşünülemezdi. Nitekim son yıllarda yağ dokusunun enerji metabolizması kontrolunda son derece aktif olduğu, adeta bir endokrin gland gibi bazı pepti-dleri salgılayarak hipotalamusu etkilemek suretiyle beslenmeyi kontrol ettiği gösterilmiştir. Diğer taraftan birçok faktör, peptid ve hormondan da yağ dokusu etkilenmektedir (şekil 6 ve 7). İnsüline rezistan obez veya diabetik hayvan modellerinde, yağ dokusundan aşırı miktara TNF-alfa salgılandığı gösterilmiştir, bu örneklerde TNF-alfa etkisi, TNF-alfa-receptör-antikoru verilerek nötralize edildiğinde, insülin rezistansının düzeldiği gösterilmiştir. İnsanlarla yapılan çalışmalarda da benzer bulgular elde edilmiştir. Yağ dokusundan salgılanan önemli hormonlardan birisi de leptindir. Hipotalamusda, leptin reseptörlerine bağlanarak NY salgısını baskılar ve bu yolla tokluk hissini sürdürür. Ob/ob şişman farelerde leptin eksikliğinin şişmanlığın sebebi olduğu gösterilmiştir. Nitekim bu fareler leptin verildiğini de, gıda alımının azıldığı ve kilo verdikleri gözlenmiştir. Db/db diabetik şişman farelerde ise, kanda leptin var olduğu, ancak hipotalamusta leptin reseptörlerindeki defekt sonucu, leptine yanıt vermediği saptanmıştır (şekil 8). Yağ hücresince sentez edilip salgılanan bir diğer proteinde agouti proteindir. Aynı protein kil foliküllerinde de gösterilmiştir. İntrasellüler Ca++ seviyesini artırarak insülin direncine yol açtıkları gösterilmiştir. MC4-R (melanocortin-4-reseptör) yoluyla hipotalamusu etkilediği düşünülmektedir. MC4-R aktivasyonu, MSH'nin asetilizasyonunu kontrol eder. Asetil-MSH deri rengini koyulaştınp, beslenmeyi çok az etkilerken, deasetil-MSH, beslenmeyi ve şişmanlığı azaltır. Yağ dokusu aynı zamanda büyük miktarda IGF-1 kaynağıdır. Büyüme hormon (GH) ile uyarıldığında büyük oranda IGF-1 salgılamaya başlar. Yağ dokusundaki fonksiyonu tam anlaşılamamış olmakla beraber, yağ dokusunda, özellikle prekürsör yağ hücreleri üzerinde büyüme hormonunun büyütücü etkisine aracılık ettiği sanılmaktadır. Yağ hücresi angiotensinojen sentez eder ve salgılar, aynı zamanda bunu angiotensin-II'ye de dönüştürür. Angiotensin-II'nin vazokonstrüktör etkisi dışında yağ dokusunda parakrin/otokrin düzeyde yağ hücre oluşum regülasyo-nunda da etken olduğu düşünülmektedir. Aşırı miktarda salgısı, belki de şişmanlarda daha sık olan hipertansiyon sebeblerinden birisidir (9, 10, 11). (Şişman Obez)
