Hipertansiyon Genetik Midir

Hipertansiyon Genetik Midir?

Hipertansiyon patogenezinde genetik faktörlerin %30-50 oranında etkili olduğu bildirilmektedir.(70) Bu faktörler monogenik ve poligenik olarak ayrılır. Hipertansif hastaların küçük bir azınlığında Mendel kalıtımına uyan genetik bozukluk vardır. Bu monogenik mutasyonların sayısı az olmakla birlikte potansiyel olarak henüz bilinmeyen ve hipertansiyona yol açan mutasyonlar olabilir.(67) Bu monogenik hipertansiyon sendromları arasında Familyal hiperaldosteronizm Tip 1 ve Tip 2, Konjenital adrenal hiperplazinin hipertansif formu, 11-β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği, Liddle sendromu, Mineralokortikoid reseptör mutasyon aktivasyonu sayılabilir. Hipertansiyonun multifaktöriyel bir antite olması nedeniyle birçok sistemi (böbrekler, kalp, renin-anjiotensin-aldosteron sistemi, vasküler sistem, otonomik sinir sistemi gibi) ilgilendiren poligenik temelinin olduğuna inanılmaktadır.(71) Ayrıca hipertansif hastalarda hedef organ hasarı geliştirme riski bireyler arasında farklılık göstermektedir. Bu da ancak klasik risk föktörleri ile değil poligenik faktörlerin etkisi ile açıklanabilir. Caulfield ve ark. tarafından yapılan çalışmada anjiotensinojen (AGT) gen loküsündeki moleküler varyantın esansiyel hipertansiyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yine anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) polimorfizminin, sempatik sistem aktivasyonu yapmadan primer hipertansiyona yol açtığı bulunmuştur. (72) Kumar ve ark. , ACE, AGT ve NOS3 gen polimorfizminin NO seviyeleri ve ACE aktivitesi üzerinden hipertansiyonla ilişkili olduğunu göstermiştir. (73) Alan Y. ve ark. tarafından yapılan çalışmada esansiyel hipertansiyondan sorumlu potansiyel genler (ACE, AGT, CYP11B2, MTHFR, NOS3) ve bunların genetik polimorfizmi tanımlanmıştır. (23) Genetik polimorfizm fenotiplerinin, genin kodladığı proteinde yapısal farklılıklar yaratarak veya gen ekspresyonunda değişiklikler yaratarak, değişik gen kesimleri yaparak, mRNA stabilitesini değiştirerek etkili olduğu düşünülür.(35) (ŞEKİL-2) Bu açıdan bakıldığında hipertansiyonlu hastalarda mutasyonların ve genetik polimorfizmlerin saptanması erken tanı ve hedef organ tutulumunun öngörülmesi açısından önem taşımaktadır.
Çalışmamıza konu olan mediatörlerden biri olan IL-6, 7. kromozomun kısa kolunda kodlanır. (7p21) Değişik etnik gruplarla yapılan pek çok çalışmaya göre IL-6 genetik polimorfizminin primer hipertansiyon ve kardiyovasküler sistem hastalıkları ile ilişkisi karmaşıktır. Bazı çalışmalarda promoter SNP -174 G/C polimorfizminin kardiyovaskuler sistem komorbiditesi üzerine etkili olduğu bulunmuştur.(35-37) Aker S. ve ark. tarafından, Almanya’da, 463 yetişkin kronik diyaliz hastası ile yapılan çalışmada IL-6 geninde (-174G/C polimorfizmi) CC genotipi taşıyan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve mortalitenin daha fazla olduğu saptanmıştır.(89) Yine Tunus’ta, 418 koroner arter hastası ve 406 sağlıklı kontrol ile yapılan bir çalışmada Avrupa’da daha sık saptanan bu polimorfizmin Tunus’ta daha az görüldüğünü ve kardiyovasküler hastalık riskini arttırmadığı öne sürülmüştür.(90) Çin’de yapılan bazı çalışmalarda da benzer sonuçlara ulaşılmıştır. İspanya’da 106 obez Kafkas gönüllü ile yapılan çalışmada IL-6 -174 G/C polimorfizminin C allel baskınlığında obezite ile ilişkili metabolik bozuklukların (hipertansiyon, insulin rezistansı, aterojenik dislipidemi) anlamlı olarak daha sık görüldüğü gösterilmiştir. (91) Letonya’da yapılan bir pilot çalışmada 606 erkek, obez, koroner kalp hastası ile çalışılmış ve IL-6 -174 G/C polimorfizminin ve C allel taşıyıcılığının insulin rezistansı ile belirgin ilişkili olduğu bulunmuştur. (92) Bununla birlikte Çin’de 207 hipertansif, 217 normotansif gönüllü ile yapılan çalışmada ise GG fenotipinde hipertansiyon sıklığının daha fazla olduğu, ayrıca GG fenotipinde plazma plazminojen aktivatör inhibitör(PAİ) düzeylerinin anlamlı olarak daha yüksek olduğu gösterilmiştir.(93) Son dönem böbrek yetmezliği nedeni ile hemodiyaliz yapılan hastalarla Londra’da yapılan çalışmaya göre; C allel taşıyan bireylerde hipertansiyon sıklığı ve sol ventrikül kitlesinde artış saptanmıştır.
eNOS geni 7q35–7q36 gen loküsünde kodlanmaktadır.(26 ekzon) eNOS değişik genetik polimorfizleri ve bunların koroner arter hastalığı, inme, hipertansiyon ve preeklampsi üzerine etkileri konusunda birçok çalışma yürütülmüştür. Bunlardan en sık çalışmalara konu olan eNOS ekzon 7’de yerleşim gösteren 894G→T polimorfizmi Japon populasyonunda artmış koroner spazm, miyokard enfarktüsü, plasental ayrılma ve esansiyel hipertansiyonla ilişkili bulunmuştur. Bunun aksini gösteren başka çalışmalar da bulunmaktadır.(95) Aynı genetik polimorfizm üzerinde çalışılan ve Türkiye’de, erişkin 69 hasta ve 73 kontrol ile yapılan çalışmada, G894T polimorfizminin her iki grup arasında anlamlı fark göstermediği bulunmuştur.(96) Hindistan’da 50 sağlıklı, 50 preeklampsili gebe ile yapılan çalışmada G894T(Glu298Asp) gen polimorfizminin hem genotip hem de allel sıklığı açısından fark yaratmadığı bulunmuştur.(97) eNOS’un en sık çalışılan 3 genetik polimorfizmini konu alan, 19284/26003 vaka/kontrol içeren bir meta-analiz çalışmasında Asya halkında G894T polimorfizinin hipertansiyonla ilişkili olduğu öne sürülmüştür.(98) Asya toplumu üzerinde yapılan çalışmalarda hipertansiyon ve G894T polimorfizmi, T allel sıklığı arasında anlamlı ilişki gösterilmekle birlikte Avrupa’da yapılan çalışmalarda anlamlı fark bulunmamıştır. Yine Brezilya’da obez-obez olmayan hipertansif ve normotansif çocuklar üzerinde yapılan çalışmada allel dağılımlarında kontrol grubuna göre anlamlı fark saptanmamıştır.