Prostat Spesifik Antijen
PSA, insan kallikrein (hK) ailesine ait bir serin proteazdır. Pankreatik/renal kallikrein (hK1), glandüler kallikrein (hK2) diğer serin proteazlardır. Tüm serin proteazların geni 19. kromozomda bulunmaktadır (Diamandis ve ark, 2000). PSA ve hK2 androjenlerin kontrolü altında prostat epitelinden salgılanmakta, serum ve seminal sıvıda bulunmakta ve endojen proteaz inhibitörleri ile kompleks oluşturmaktadırlar. PSA, seminal sıvıda yüksek konsantrasyonlarda (mg/ml) bulunurken, serumda normal olarak düşük konsantrasyonda (ng/ml) bulunur. Serum PSA’sı yüksek oranlarda (%65-90) kompleks formunda izlenir. Bu kompleks form PSA’nın alpha1 antikimotripsin (ACT) ve alpha2 makroglobulin (MG) gibi iki proteaz inhibitörüne bağlanması ile oluşur. Kompleks PSA dışında izlenen serbest PSA (%10-35 oranında) ise prostat epitel hücrelerinden inaktif formda salgılanan (proteolitik aktivitesi olmayan) ve serumda ölçülebilen şeklidir. ACT ile kompleks yapan PSA ve serbest PSA serumda ölçülebilen formlardır. Kompleks PSA’nın atılımı karaciğer aracılığıyla olmaktadır. Prostat dokusundan salgılandıktan sonra PSA’nın serum yarılanma ömrü 2-3 gündür (Stamey ve ark, 1987). Böylece radikal prostatektomi sonrası PSA’nın ölçülemez düzeylere inmesi operasyonu takip eden birkaç hafta içinde olacaktır (Partin ve ark, 1996). Serbest PSA’nın yarılanma süresi 2-3 saat kadardır ve bu sürenin daha kısa olması serbest PSA’nın böbreklerden glomerüler filtrasyon yolu ile atılması ve antiproteazlarla kompleks oluşturulması ile açıklanabilir.
PSA salınımı güçlü bir şekilde androjenler tarafından etkilenmektedir. Pubertede serumda PSA’nın ölçülebilir düzeylere ulaşması serum LH ve testesteron seviyelerindeki yükselme ile gerçekleşir. Serum PSA seviyesinin yükselmesi normal prostatik yapının bozulması ve buradan dolaşıma katılması sonucunda gerçekleşir. Bu duruma benign prostat hiperplazisi (BPH), prostatit, prostat kanseri gibi durumlar neden olabileceği gibi, prostat masajı, prostat biopsisi de aynı duruma neden olabilir. Prostat biopsisi sonrası yükselmiş PSA’nın normal sınırlara düşmesi 4 hafta gibi bir sürede gerçekleşir. PRĐ’nin serum PSA düzeyinde anlamlı bir değişiklik yapmadığı gösterilmiştir (Crawford ve ark, 1992). Ejekülasyonun PSA değerini yükseltmesi nedeniyle, ejekülasyon ya da seksüel aktiviteden 48 saat sonra PSA testi yapılmalıdır (Tchetgen ve ark, 1996). Prostat kanseri, BPH, prostatit varlığı serum PSA değerini yükselten en önemli faktörlerdir (Wang ve ark, 1981, Robles ve ark, 1988). PSA yüksekliği prostata ait bir hastalığın varlığını göstermekle beraber bu PSA yükselmesi prostat kanserine spesifik değildir.
Prostat kanseri ve BPH’ne yönelik uygulanan tedaviler prostat epitel hacmini azaltarak serum PSA seviyesinde düşmeye neden olurlar. Orşiektomi, antiandrojenler, LHRH analogları, 5-alfa-redüktaz inhibitörleri gibi hormonal manipülasyonlar, prostatın cerrahi eksizyonu, radyoterapi serum PSA düzeyini düşüren işlemlerdir. 5-alfa-redüktaz inhibitörü olan finasteridin 12 ay kullanımından sonra PSA’yı %50 oranında düşürdüğü gösterilmiştir (Guess ve ark, 1993).
Klinikte PSA’nın kullanımı prostat kanser yakalama oranlarını sadece PRĐ ile kanser yakalama oranlarının üzerine çıkarmaktadır. Sonuçta PSA’nın PRĐ ile birlikte kullanılması PRĐ’nin pozitif öngörü değerini ve organa sınırlı prostat kanserinin tanı alma oranını arttırmaktadır. Serum PSA değerinin yüksek olması prostat kanseri için, tek başına PRĐ ya da TRUS anormalliğinden daha yüksek bir pozitif öngörü değerine sahiptir. PSA prostat kanserinin objektif bir değerlendirmesi iken, PRĐ ve TRUS yapan kişiye bağımlı inceleme metodlarıdır (Cooner ve ark, 1990). PSA’nın prostat kanseri için tek başına en yüksek pozitif öngörü değerine sahip olmasına karşılık PRĐ olmaksızın tek başına kullanımı önerilmemektedir. Çünkü prostat kanserli hastaların %25’inde serum PSA değeri 4 ng/mL’nin altındadır. Prostat kanserinin erken tanısın en etkili yöntemi PSA’nın PRĐ ile birlikte kullanılmasıdır (Schroder ve ark, 1998). PSA testi prostat kanser tanısı almaya kadar geçen süreyi azaltmaktadır. Böylece sadece PRĐ ile tanı alan kanserlerin aksine, tanı alan organa sınırlı prostat kanser oranı artmaktadır. PSA kullanılmaya başlamadan önce tanı alan prostat kanserli hastaların donmuş serumlarında üst sınır 4 ng/mL alınarak PSA bakılmasıyla yapılan çalışmalarda, PSA testiyle prostat kanser tanılarının ortalama 5,5 yıl öncesinden konulmasının mümkün olduğu gösterilmiştir (Gann ve ark, 1995).
Üst sınırı 4 ng/mL olarak alınan PSA testi ve anormal PRĐ’nin birlikte kullanıldığı bir tarama çalışması ile, radikal cerrahiyi takiben %70 oranında organa sınırlı prostat kanseri tanısı verilebileceği gösterilmiştir (Catalona ve ark, 1994). PSA ile tanı konulan prostat kanserlerinin (T1c evresi) tümör boyut, grade ve patolojik evreleri, PRĐ (T2 evresi) ile tanı konulan kanserlerle karşılaştırıldığında birbirlerine benzerlik gösterdiği belirtilmiştir ( Epstein ve ark, 1994).
PSA’nın prostat kanserinin erken tanısında yaygın olarak kullanımı sonucu, testin özgüllüğünü arttırmak amacıyla çeşitli modifikasyonlar geliştirilmiştir. Buradaki amaç kanserli olan ve kanserli olmayan hastaların bu testle doğru bir şekilde belirlenmesidir. Buna göre; yaşa spesifik PSA üst sınırları, PSA dansitesi, PSA transizyonel zon dansitesi, serbest ve total PSA değerleri, PSA ikiye katlanma zamanı, PSA hızı ve PSA moleküler formları gibi modifikasyonlar getirilmiştir.
Uzun yıllardır PSA’nın üst sınırı 4 ng/ml olarak alınmaktadır. PSA’nın 4 ng/ml’nin üzerinde olanları ancak %25’i prostat kanseri iken, PSA’nın 10 ng/ml’nin üzerinde olanların prostat kanseri oranları %60’a kadar bildirilmiştir. Ancak prostat kanserinin ayırıcı tanısını yapabilmek için prostat biyopsisi gibi ileri tetkiklerin başlatılmasının hangi PSA değerinin üstünde olması henüz tartışmalıdır (Carter, 2000). PSA üst sınırının 4 ng/ml’nin altına düşürülmesi ile daha fazla sayıda hasta prostat kanseri tanısı alacak ve aynı zamanda daha fazla sayıda hastaya gereksiz biyopsi yapılacaktır, bu da ek morbidite getirecektir. Buna karşılık PSA üst değerinin daha aşağıya çekilmemesi ile bazı klinik önemi olan prostat kanserleri atlanacaktır.
Son yıllarda PSA üst sınırını aşağıya çekmekle ilgili yapılan çalışmalar yayınlanmıştır. Bir çalışmada PSA’nın üst sınırının 2,5 ng/ml’ye indirilmesi ile anlamlı oranda prostat kanseri yakalandığı belirtilmektedir (Babaian ve ark, 2001). Catalona ve arkadaşları 1997 yılında, PRĐ’nin normal olduğu ve PSA değerlerinin 2,5 ile 4 ng/ml arasında olan 332 hastada yaptıkları biyopsiler sonucunda 72 hasta (%22 oranında) prostat kanseri tanısı almıştır. Bu hastaların cerrahi tedavi uygulananlardan %81’inde organa sınırlı prostat kanseri, %17’sinde ise klinik önemsiz prostat kanseri sonuçları elde edilmiştir. Bu sonuçlar bize PSA’nın 4 ng/ml’nin altında iken prostat kanseri tanısı alan hastalarda kür şansının daha yüksek olabileceğini göstermektedir.
PSA’nın klinikte ve toplum taramalarında yaygın olarak kullanılmasıyla birlikte prostat kanserinin tanı evresi ve tedavi sonrası sonuçlar değerlendirildiğinde; prostat kanserinin daha önceki yıllara göre daha erken evrede tanı aldığı ve hastalığın daha yüksek oranlarda organa sınırlı olduğu görülmüştür (Derweesh IH ve ark, 2004, Horninger W ve ark, AUA 2004). Benzer bir sonuç kliniğimizde yapılan bir analizde gösterilmiştir.
Prostat Kanserinin Tanısı
Semptomlar
Prostat kanseri çoğunlukla üretradan uzak glandın periferinde bulunduğu için erken dönemde bulgu vermez. Hastada semptomların bulunması hastalığın lokal ileri ya da metastatik olduğunu destekler. Prostat kanserinin üretraya ya da mesane boynuna doğru gelişmesiyle bir hastada işeme ile ilgili irritatif ve obstrüktif semptomlar izlenir. Lokal yayılım ile ejekulatuar kanalların obstrüksiyonu sonucu hematospermi ve ejekulatın azlığı izlenebilir. Ekstrakapsüler yayılım ile sinir invazyonu sonucu empotans izlenebilir.
Metastatik hastalıkta kemik tutulumu sonucu ağrı, patolojik kırıklar, kemik iliği invazyonu sonucu anemi izlenebilir. Pelvik lenf nodlarının tutulumu ile alt ekstremitede ödem izlenebilir. Aynı zamanda lenf nodu tutulumuna bağlı üreter obstrüksiyonu izlenebilir. Bunu yanı sıra nadir olmakla birlikte periüreteral yayılıma
bağlı retroperitoneal fibröz, paraneoplatik sendromlar ve dissemine intravasküler koagulasyon izlenebilir. Tüm bu semptomlar ilerlemiş ya da metastatik hastalıkta izlenen semptomlardır. Ancak son yıllarda, 1980 yılından bu yana PSA’nın yaygın kullanılmaya başlamasıyla beraber prostat kanserli hastaların başvuru şekilleri oldukça değişmiştir. Günümüzde prostat kanseri tanısı çoğunlukla PRĐ ve serum PSA seviyesi ölçümü ile konulmaktadır. Böylece ilerlemiş hastalıkla yakalanan prostat kanserli hastaların oranı giderek düşmüştür.
PRĐ ve PSA’nın rutin olarak kullanılmasıyla prostat kanser taramasının yapılması ile tanı konulan hastalarda tedavinin uygulanması ve böylece hastalığa bağlı mortalitenin azaltılıp azaltılmadığı tartışmalı bir konudur (Smith ve ark, 2000). Prostat kanser taraması yapılmasına karşı olan kişiler; birçok prostat kanserli hastanın prostat kanserinden ölmediğini, erken tanı ile yapılan tedavilerin de hastaya ek morbidite getirdiğini ve bu nedenle birçok hastanın gereksiz yere tedavi edildiğini bunun da ek mali yük getirdiğini savunmaktadırlar (Levefre ML, 1998). Prostat kanser taraması ile hastalık daha erken evrede yakalanmakta ve ilerlemiş hastalığın aksine tedavisi mümkün olmaktadır. 1991 yılından bu yana ileri hastalık insidansının yıllık %17.9 oranında azalma göstermesi aynı zamanda PSA taramasının izlenen prostat kanser mortalitesinin azalmasını da sağladığını destekler (Hankey ve ark, 1999, Gann, 1997). Bu bilgiler ışığında 2000 yılında AUA kongresinde (American Urological Association), sağlık çalışanlarına, hastalarına prostat kanserinin erken tanı ve tedavisinin potansiyel yarar ve risklerinin detaylı bir şekilde anlatılması önerilmiştir (Thompson ve ark, 2000).
Tanı Yöntemleri
Prostat spesifik antijen (PSA), parmakla rektal inceleme (PRĐ) ve transrektal ultrason (TRUS) eşliğinde biyopsi üçlüsü prostat kanserinin erken tanısında kullanılan tanı yöntemleridir. PRĐ ve serum PSA kombinasyonu prostat kanser riskinin belirlenmesinde en yararlı birincil kombinasyondur (Catalona ve ark, 1994). Düşük prediktif değeri ve yüksek maliyeti nedeniyle TRUS birincil tanı yöntemi olarak önerilmemektedir (Flanigan ve ark, 1994).
Prostat Kanserinin Patolojisi
Prostat kanserleri %98 oranında adenokanserdir ve çoğunlukla periferik zondan köken alır (%70). %5-15 oranında santral zondan, geri kalan vakalarda ise transizyonel zondan köken alır (periüretral ya da anterior). Vakaların %85’inde adenokanser multifokal yerleşimlidir. Parmakla rektal incelemede unilateral yerleşimli gibi izlenen tümörlerin %70’inin patolojik inceleme sonrası bilateral olduğu gösterilmiştir. 40 yaşındaki her 100 erkekten 30’unda mikroskopik latent prostat kanseri vardır. Önemli bir bölümü çok yavaş geliştikleri için klinik önemli hale gelmezler.
Adenokanser dışında prostatta, %1-4 oranında transizyonel hücre karsinomu, %0.1-0.2 oranında mezenkimal tümörler görülebilir. Mezenkimal tümörlerden yetişkinlerde en sık izlenileni leiomyosarkomdur. Bunların dışında çok düşük oranda prostatın kronik lösemik infiltrasyonu izlenebilir.
Prostat kanserinin derecelendirilmesinde Gleason skorlama sistemi kullanılır (Gleason, 1974). Bu skorlama sisteminde prostat glandüler yapısı dikkate alınır. Puanlama en iyi differansiye glandın skoru 1, en kötü differansiye glandın skoru 5 olacak şekilde yapılır. Buna göre, en sık görülen gland yapısının skoru ile ondan daha az görülen glandın skoru belirlenerek, ikisinin toplamı alınır ve toplam bir skor elde edilir. Buna Gleason toplam skoru da denmektedir. Bu toplam skor prostat kanserinde çok önemli bir prognostik göstergedir.
Prostat kanserinde lokal tümör yayılımı; prostat kapsülünün invazyonu, seminal vezikül invazyonu ya da rektum invazyonu şeklinde izlenebilir. Seminal vezikül invazyonu en sık tümörün prostat kapsülünü aşarak direkt yayılımı ile gerçekleşir.
Prostat kanserinin uzak metastazları en sık sırasıyla lenf nodlarına, kemiğe ve daha az sıklıkla akciğere olur.
