Aterogenezde Temel Basamaklar
Endotel Disfonksiyonu
Endotelyal disfonksiyon tanım olarak endotel hücrelerinde nitrik oksitin (NO) ulaşüabilirliğindekİ bozukluk ve oksîdatif stres nedeni ile endotel hücrelerinin fonksiyonel ve geri dönüşümlü olarak değişime uğramasıdır (32). NO'un biyoyararlanımı normal vasküîer fonksiyonların devamında kritik bir faktördür. Endotelde endoteliyal nitrik oksit sentetaz (eNOS) L-arginini L-sitrülin ve NO' ya çevirir. Birçok kardiyovasküler risk faktörleri farklı mekanizmalarla NO seviyelerini negatif yönde etkilerler. Süperoksid anyonlarını içeren reaktif oksijen türleri NO ile reaksiyona girerek NO'nun biyoyararlanımmı azaltırlar, bu da endotele bağlı vazorelaksasyonu bozarak aterogenezde Önemli rol oynar (33). Ateroskîerozun en erken görülen patolojik değişikliği subintimal kalınlaşma olup, patogenezde ilk temel basamağı endotel disfonksiyonu oluşturur (34). Bu nedenle endotel disfonksiyonu, ateroskîerozun klinik bulguları ortaya çıkmadan önceki ilk öncü patolojik bulgusudur (19). Oksi-LDL, IL-1, bazı antikorlar ve birçok faktör endotel hasarına sebep olur. Hasara uğramış endotel, vazoaktif maddeleri ortama salarak inflamasyon, trombosit birikimi ve vazokonstrüksiyona sebep olarak aterosklerozu başlatır
LDL'nm Oksidasyonu
Makrofaj alımı ve kolesterolün hücresel birikimi için ön koşul, LDL-K'nün oksidatif değişimidir. Oksidatif sürecin başlayışı lipoperoksidlerin hücre içi üretimi ile uyarılır. Lipoperoksidler serbest oksijen radikallerinin LDL'ye aktarılmasıyla meydana gelir. Bunlar daha sonra lipid peroksidasyonu denilen bir seri kimyasal reaksiyonu başlatırlar. Bu kimyasal reaksiyonlar lesitinin lizolesitine membrana bağlı fosfolipaz A2 enzimi tarafından dönüştürülmesi ile devam eder. Lipid peroksidasyonu plazma membranının lipid komponentlerinin yıkımına katkıda bulunur ayrıca lipoperoksidlerin oluşumunu ve yağ asitlerinin şahmınım artırır. Lipoperoksidler yağ asitlerinde bulunan çift bağın kimyasal yapısını değiştirdiğinden dolayı plazma membranma toksiktİr. Aynı zamanda LDL-K'ün LDL reseptörüne bağlanmasını engellemek için apolipoprotein B (Apo B) ve fosfolipidler ile birleşir. LDL-K asetilasyona uğrayarak okside forma dönüşür bu da reseptörlere bağlanmasını olanaksız hale getirir. Oksi-LDL makrofajlar için potent kemoatraktan olan îizofosfotidil kolin içerir. Lizofosfotidil kolin endotel içinde bulunan interseİüler adezyon molekülü-1 gibi vasküler hücre adezyon moleküllerini artırır ve buna bağlı olarak monosit adezyonunu arttırır.Bu LDL makrofajlan çöpçü molekül olarak kullanır. Oksİ-LDL daha sonra monosit motilitesini azaltır. LDL-K'ü fagosite eden makrofajlar köpük hücre adını alır (15). OksiLDL, aterojenik olaya 4 mekanizma île katılır:
1. Oksi-LDL, makrofajlar tarafından kolesterol birikmesi sonucunda "down" regülasyona uğramayan "scavanger" reseptörler aracılığıyla alınır, böylece köpük hücre ve lezyon oluşumuna katılırlar.
2. Oksi-LDL, monositler için düz kas hücresi ve endotelden salman faktörler gibi kimyasal çekici "kemoatraktan" maddedir. Onların damar intimasma göçlerini hızlandırır.
3. Oksi-LDL, makrofajlarm intimadan plazmaya kaçışını önleyerek arter intimasındaki kalış süresini uzatır.
4. Oksi-LDL, arter duvarındaki hücreler için "sitotoksiktir". Hücresel hasar, belki de endotel hasar oluşturabilir (22). Kısaca oksi-LDL'nin gözlemlenen iki tür zararlı etkisi vardır. Birincisi endotel ve diğer hücrelere sitotoksik olmasıdır. Böylece arteriyel hücrelere direkt zarar verir. İkincisi oksi-LDL alımının regüle edilememesi ve makrofaj köpük hücre olumuna sebep olmasıdır
Koroner Arter Hastalığı
Myokard hücrelerinin beslenmesini sağlayan koroner arterleri direkt veya dolaylı olarak etkileyen nedenler sonucu ortaya çıkan kardiyovasküler sistem hastalıklarına koroner arter hastalığı (KAH) denir (13). KAH, endüstrileşmiş ülkelerde en Önemli morbidite ve mortalite nedenleri arasında yer alır (1). Türk toplumunda koroner kalp hastalığı morbidite ve mortalite nedenleri arasında ilk sırada yer almakta ve sıklığı giderek artmaktadır. Erişkin nüfusta koroner kalp hastalığı prevalansı %3.8 ile ilk sıradadır.
En sık görülen sebebi koroner arterin aterosklerozuna bağlı olarak gelişen koroner arteriyel kan akımındaki azalmadır.
Aterosklerozun patogenezi
Ateroskleroz genellikle çocuklukta başlayıp orta ve ileri yaşlarda klinik bulgu veren ilerleyici bir hastalıktır (15). Ateroskleroz, arter duvarının iç tabakası (intima) ve orta tabakasındaki (media) değişimlerin eşlik ettiği, lipidîerin ve kanın öteki yapı taşlarının ve fibröz dokunun birikiminden doğan değişikliklerin, değişken bir kombinasyonu olarak tanımlanır (16). Bu nedenle vasküler olayların temelinde suçlanan, dinamik ve progresif inflamatuvar bir patolojidir (17) ve gelişiminde endotelyal disfonksiyon ve inflamasyon anahtar rol oynar (18). 3 temel süreç sonucu meydana gelir:
1) T lenfosit ve makrofajlarla birlikte intimal düz kas hücre birikimi
2) Düz kas hücre birikimi sonucu kollajen, elastin lifleri ve proteoglikan içeren konnektif doku matriksinin oluşumu
3) Konnektif dokunun üzerine lipit birikimi Normal arter duvarı
Normal arter duvarı üç tabakadan oluşur. En içte arter lümenİnİ çepe çevre saran tabaka intimadır. Tek sıra biçiminde dizilmiş endotel hücreleri, bunları destekleyen subendotelyal matriks ve bazal membran intimayı oluşturur. Diğer memelilerden farklı olarak, insan intimasında az sayıda da olsa düz kas hücresi bulunmaktadır. İntima tabakasında bulunan endotel hücrelerinin yüzeyi dolaşımdaki kan ile sürekli temas halindedir. Arteriyel endotel hücreleri, vasküler homeostazm dengelenmesinde de büyük öneme sahiptirler. Orta tabakaya media adı verilir. Kollajen, elastik lifler ve glikozaminoglikanlardan oluşan bir matriks içinde konsantrik olarak dizilmiş düz kas hücrelerinden oluşur. En dış tabakaya ise adventisya denir. Gevşek bir bağ dokusu yapısında olan bu tabaka, kollajen lifleri, elastik lifler, fıbroblastlar, sinir lifleri ve bazı düz kas hücrelerinden oluşmaktadır
Aterogenezde Rol Alan Hücreler Endotel Hücresi
Endotel, damar iç yüzeyini döşeyen tek sıra yassı hücrelerden oluşur ve kana geçirgen değildir. Pasif bir bariyer olmayıp son derece aktif olan endotel, endokrin, parakrin, otokrin fonksiyonlara sahiptir ve hemostaz ile vasküler fonksiyonların ayarlanmasında başrolü oynamaktadır (19). Endotel kaygan, parlak yüzeyli, vazodi-latasyona eğilimli bir yapıdır. Ancak sigara, hipertansiyon, diyabet, dislipidemi, obezite gibi bilinen vasküler risk faktörleri, mekanik, hemodinamik ve kimyasal etkiler sonucu endotel yapısını bozarlar. Normal fizyolojik koşullarda, sağlıklı endotel, vazokonstrüksiyon ve vazodilatasyon arasındaki dengeyi korumakta, damar tonusunu ayarlamakta ve kan hücreleri İle damar duvarı arasındaki ilişkiyi sağlamaktadır. Bu denge bozulduğunda, endotel aktive olmakta ve proaterojenik ve proİnflamatuvar bir rolü üstlenmektedir (19). Endotel zedelenmesi, aterosklerozu tetikleyen temel mekanizmadır. Endotel hasarında salgılanan serotonin, histamin, adrenalin ve ADP damar geçirgenliğinin artmasına neden olmaktadır. ADP reseptörleri, trombosit agregasyonunda da rol almaktadır.
Düz Kas Hücreleri
Normal arter duvarının raedia tabakasında bulunan düz kas hücrelerinin esas görevi arter tonusunu sağlamaktır. Aterosklerotik plağın gelişimi sırasında mediadan İntimaya geçen bu hücreler, lezyonun fıbroproliferatif sürecinde görev alır. Bu yüzden, düz kas hücrelerinin intimada birikmesi, ilerlemiş lezyonun göstergesi olarak kabul edilir Bu nedenle vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonu aterosklerotik plak oluşumunda çok önemlidir (21). Ayrıca düz kas hücreleri, lİpid birikimine uğrayarak ateroskleroz lezyonlarında köpük hücre oluşumuna katkıda bulunurlar.
Makrofajlar
Dolaşımdaki monositler okside LDL'nin (oksi-LDL) uyarması ile intima tabakasına yerleşerek makrofajlara dönüşürler. Bu olay makrofaj, endotel hücresi ve düz kas hücrelerinden salınan başta makrofaj kemotaktik protein-1 (MCP-1) olmak üzere kemotaktik maddelerin etkisiyle meydana gelmektedir (23). Arteriyel duvarda monositlerin birikimi ve bunların sonra makrofajlara dönüşümü ilk başta oksi-LDL'den koruma amaçlı olmasına rağmen, makrofaj larm ilerleyici birikimi ve oksi-LDL alımları aterosklerotik lezyonların gelişimine sebep olur (24). Makrofajîar bir kez lezyona yerleştikten sonra, kendileri de pek çok biyolojik madde salgılayarak, yeni makrofajların gelmesini, düz kas hücreleri, fıbroblast ve monositlerin çoğalmasını ve bağ dokusu sentezini uyarırlar (25). Makrofajîar, aterosklerotik plaktaki temel inflamatuvar hücrelerdir. Her ne kadar daha önce belirttiğimiz gibi düz kas hücreleri de lipoproteinleri depolasa da bu olaydan asıl sorumlu hücreler makrofajlardır (23). Aterosklerotik plaktaki makrofajm ömrü kesin olarak bilinmemektedir. Fakat bu hücreleri bekleyen olası iki senaryo vardır. Ya plak içinde ölür ve diğer makrofajîar tarafından fagosite edilir, ya da plak üzerindeki endotelin sıyrılmasıyla kana karışır ve dalak ile lenf düğümleri tarafından dolaşımdan temizlenirler
Spinal Musküler Atrofide Tedavi Yaklaşımları ve Kurkuminin Rolü
SMA tedavisinde bugün için kesin çözüm sağlayan bir yöntem bulunmamaktadır. Bununla birlikte klinik uygulamaya girmediği halde hastalığın şiddetini azaltmak için geliştirilmeye çalışılan çeşitli tedavi yaklaşımları bulunmaktadır. Bu yaklaşımların temel amacı hastalarda var olan SMN2 geninden sentezlenen sağlıklı tam uzunluktaki SMN protein miktarını artırmak şeklindedir.
Bunu gerçekleştirmek için SMN2 promotör bölgesinin aktivitesini artıracak; SMN2 işlenmesini düzelterek SMN miktarını artıracak veya SMN2 mRNA’sını kararlı hale getirerek SMN miktarını artıracak bileşiklerin kullanımı gündeme gelmiştir (3). Bu bileşiklerin içinde histon deasetilasyonunu engelleyerek gen ifade miktarlarını artıran histon deasetilaz inhibitörleri dikkat çekmektedir.
Bu tedavi yöntemlerine ek olarak SMA’da SMN eksikliğine bağlı gelişebilecek oksidatif hasarı azaltmak da yeni bir strateji olabilir. Bu amaçla antioksidan bileşikler kullanılabilir. Son dönemlerde antioksidan özellikleriyle polifenol grubu bileşikler dikkati çekmektedir. Polifenoller; moleküler yapı başına birden fazla fenol grubu içeren, bitkisel kökenli bileşiklerdir. Yapılarındaki para-hidroksil grubu polifenolleri önemli bir serbest radikal karşıtı ve etkili bir metal şelatörü haline getirmektedir (20). Antioksidan özellikleriyle gündeme gelen polifenoller, patogenezinde oksidatif stresin önemli bir yer tuttuğu nörodejeneratif hastalıklarda tedavi yaklaşımı olarak gündeme gelmiştir
Curcuma longa bitkisinin köklerinden elde edilen köri baharatının içinde bulunan sarı pigmentli polifenolik bir bileşiktir. Antioksidan ve antiinflammatuar özellikleriyle dikkat çeken kurkuminin hücresel Alzheimer modellerinde β-amiloid birikimini azaltarak koruyucu etkisinin olduğu gösterilmiştir (23). Ayrıca kolesterol metabolizmasını etkileyerek hiperkolesterolemilerde de tedavi edici etkisinin olduğu bildirilmiştir (24). Kurkumin, antioksidan ve antiinflamatuar etkisini çeşitli enzim sistemleri ve transkripsiyon faktörlerini etkileyerek göstermektedir. Transkripsiyon faktörlerinden NFκB ve HIF-1 kurkumin
tarafından inhibe edilmekte, böylece hücre içinde inflamatuar yanıt baskılanmaktadır (25). Bununla birlikte kurkumin hücre içi antioksidan sistem elemanlarından tiyoredoksinleri, hem oksijenazı, Hsp 70’i ve sirtuin ailesini aktive etmektedir
Bir nörodejeneratif hastalık olan SMA’da da antioksidan etkisi nedeniyle kurkumin tedavide önemli bir aday olabilir. Daha önce yapılan bir araştırmada polifenol grubu bileşiklerden kurkuminin SMN2 gen ekspresyonunu artırmada etkili olduğu gösterilmiştir (26). Ne var ki SMA hastalarında olası oksidatif strese yönelik etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle tez çalışmasının ilk basamağında SMAlı hücrelerle sağlıklı hücreler oksidatif stres yükü ve antioksidan yanıt açısından karşılaştırılacak; ikinci basamakta ise sağlıklı ve hasta hücre hatlarına kurkumin uygulanarak kurkuminin oksidatif stres yükü ve antioksidan yanıt üzerindeki etkisi değerlendirilecektir.
