Santral Etkili İlaçlar, Obezitenin İlaçla Tedavisi
İştah kesiciler etkilerini 3 yolla göstermektedir.
katekolaminler üzerinden etki (amfetaminler, noradrenerjik ilaçlar, noradrenerjik (a - agonist)
serotonin üzerinden etki (fenfluramine, dexfenfluramine, fluox-etine)
diğerleri: opiate reseptör blokerleri, serotonin prekürsörü (trip-tofan), amino asidler (phenylalanine)
Amfetaminler: Dextroamphetaminin narkolepside kullanılması sırasında kilo kaybına neden olduğunun görülmesi sonucu iştah kesici olarak kullanılmaya başlanmıştır. 1995 Physician's Desk Reference (PDR) 4, amfetamini obezite tedavisi listesinde hala göstermektedir. Dextroamphetamine (Dexedrine), Dextroamphetamine ve ampheta-mine kombinasyonu (Biphetamine) ve methamphetamine (Desoxyn) sınıf II ilaçlardır ve çocuklardaki dikkat eksikliği ile giden davranış kusurlarında kullanılmaktadır. Benzphetamine (Didrex) sınıf III ilaçtır. Obezite tedavisi dışında başka bir endikasyonu yoktur. Bunlar presi-naptik nöronlardan noradrenalin ve dopamin salınımını uyarırlar (9). Bu ilaçların anorektik etkileri noradrenerjik yoldaki, öfori ve uyarıcı etkileri ise dopaminerjik yoldaki etkilerinin sonucu olarak ortaya çıkmaktadır (10). Bu ilaçların öfori ve uyarıcı olarak amaç dışı kullanımları nedeni ile günümüzde obezite tedavisinde kullanımları terkedilmiştir.
Noradrenerjik ilaçlar:
İştah kesici özelliği olan ancak kötüye kullanımı olmayan bu ilaçlar amfetaminlerin yerine kullanılmıştır. Diethylpropion, phendimet-razine, phentermine; beta-phenethylamine deriveleridir. Bu ilaçlar norepinefrin salınımını uyarırlar. Mazindol, trisiklik, bileşiktir ve no-repinefrinin geri alımını engeller. Bu gruptaki bütün ilaçlar hipotala-mik uyarı ile yiyecek alımını azaltarak kilo kaybına yol açarlar.
Scoville ve ark. 210 çift kör çalışmanın analizini yapmışlar ve bu ilaçların plaseboya göre daha etkili olduğunu ortaya koymuşlardır (11). Bütün hastalar göz önüne alındığında ilaçla tedavi edilen hastalarda plaseboya göre 0.25 kg/hafta daha fazla kilo kaybı sağlanmıştır.
Noradrenerjik ilaçların ortak yan etkileri vardır. Genellikle hafif şiddette olmak üzere insomnia, ağız kuruluğu ve huzursuzluk hissi bunlar arasındadır. Bu yan etkilere 2 hafta gibi kısa sürede tolerans gelişir.
Bu grup ilaçlar, MAO inhibitörü kullananlarda kontraendikedir çünkü hipertansif krize yol açabilirler.
Noradrenerjik ilaçlar glokomu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hipertansif hastalarda, antihipertansif tedavi ile birlikte kullanılabilirler.
Fenfluramine ile kombine edildiğinde plaseboya oranla belirgin kilo kaybı olmaktadır(12)
Noradrenerjik a 1 agonist:
ocı adrenerjik reseptörlerin uyarılması yiyecek alımını azaltmaktadır. Phenylpropanolamine'nin etkiside bu yöndedir. Hipertansiyon tedavisinde kullanılan oc-1 adrenerjik antagonistler ise yiyecek alımını artırmaktadır. Hayvanlarda paraventriküler nukleustaki a-2 adrenerjik reseptörlerin uyarımı, başta karbonhidrat olmak üzere yiyecek alımını artırır. Bir a-2 adrenerjik antagonist olan Yohimbinin kadınlarda kilo kaybına neden olduğu gösterilmiştir (13). Perifornical alanda -adrenerjik reseptörlerin uyarımı ve periferik fi-3 adrenerjik reseptörlerin uyarımı da yiyecek alımını azaltmaktadır. Ratlarda ve farelerde fc-3 agonistler hızla kilo kaybına yol açmaktadır. Phenylpropanolamine, FDA tarafından "obezite tedavisinde olasılıkla etkili ilaçlar" sınıfına sokulmuştur. İştah kesici ve dekonjestan olarak kullanılmaktadırlar. Kilo verdirmede, diğer noradrenerjik ilaçlara oranla daha az etkindir (14), ve plaseboya göre daha fazla etki sağlamamaktadır. 75 mg'lık günlük doz aşılmadığında, kan basıncı üzerine kötü etkisi yoktur.
Serotoninerjik ilaçlar:
Serotonin reseptörlerinin yiyecek alımında belirgin etkileri vardır. Bir serotonin (5-HT) antagonisti olan cyproheptadin yiyecek alımını artırmakta ve kilo artımına neden olmaktadır. 5-HT1A reseptörlerinin uyarımı yiyecek alımını artırırken, 5-HT 1B/1D veya 5-HT2c reseptörlerini etkileyen ilaçlar (örn: mecoprop, quipazine) yiyecek alımını artırmaktadır (15). Fenfluramine, kimyasal yapısı amfetaminlere çok benzeyen bir Is-phenethylamine'dir. Bu benzerliğe rağmen farklı etki mekanizması ve farklı yan etki profili vardır. Dekstroisomerinin daha etkin olduğu gösterilmiştir. Dexfenfluramine, fenfluraminin dekstro stereoisomeridir. Fenfluraminin aksine sadece serotonin agonistidir ve dopaminerjik ve sempatomimetik etkisi yoktur (16). Serotoninin hem salınımını uyarır hem de geri alımını engeller. Sonuçta beyindeki serotonin düzeyleri artar. Sonuç olarak, hipotalamik etki ile yiyecek alımını azaltır Dexfenfluramine ile yapılan çalışmalarda enerji a-lımını azalttığı gösterilmiştir (tablo 4,5). Dexfenfluramine diyete bağlı termogenezi artırır (17), lipogenezi azaltır (18), gastrik boşalma hızını azaltır (19) ve vücut ağırlığı set-point'ini düşürür (20).
Bozulmuş yeme davranışları, genellikle disforik duygu durumu ve vücut ağırlığını kontrol etme güçlükleri olan klinik sendromlar ile kendini gösterir ve kilo artışına yol açar. Yiyecek alımındaki artış tüm gıdalarda eşit olarak oluşmamakta, seçici olarak karbonhidrat açısından zengin, özellikle bol şeker ve yağ içeren yiyecekler seçilmektedir. Bozulmuş yeme davranışı olan hastalar sanki serebral serotonin eksikliklerinin karbonhidrat alımı ile beyine triptofan geçişinin ve serotonin sentezinin artması ile düzeldiğini biliyormuşcasına davranırlar. Eğer böyle ise serebral serotonin düzeylerini artırabilen ilaçlar, tatlı-yağlı, yüksek kalorili, karbonhidrattan zengin yiyeceklerin aşırı a-lımını normalleştirerek kilo kaybı sağlayabilmelidir. Selektif bir sero-tonerjik olan dexfenfluramine, aşırı karbonhidrat alımının azaltılmasında ve karbonhidrat alımı oransız olarak arttığı zaman etkili olmaktadır (21). Diyabetik hastalarda açlık kan şekerini düşürmekte ve in-sülin duyarlılığını artırmaktadır (22). Obezite İlaç
İlacın kullanımıyla oluşan yan etkiler plasebo kullanımından farklı değildir. Ancak halsizlik, diyare ve ağız kuruluğu plasebodan biraz daha sık olarak ortaya çıkmaktadır. Nadiren uyku hali, baş dönmesi, pol-lakiüri, başağrısı, reaktif depresyon, uykusuzluk ve anksiyete görülmektedir. Yan etkiler hafif veya orta derecededir ve tedavinin kesilmesine gerek kalmaz. Geri dönüşlü ve geri dönüşsüz pulmoner hipertansiyon uzun dönemdeki tedavide vaka raporları şeklinde literatürde yer almaktadır, ancak direk etkisi gösterilememiştir. Bu komplikasyo-nun görülme oranı 1:20000 ile 1:100000 olarak tahmin edilmektedir (23). Candan ve ark. 3 aylık dexfenfluramine tedavisinden sonra pulmoner arter basıncında değişiklik olmadığını bildirmişlerdir (24). Yine de pulmoner hipertansiyonun bulguları olan dispne, senkop, göğüs ağrısı, çarpıntı, ve kalb yetmezliği belirti ve bulguları varsa ilaç kesilmelidir.
Dexfenfluramine günde 2 kez 15 mg önerilmektedir. Diyet ile birlikte uygulanması gereklidir. Genel olarak 3 aylık tedavi ile yeterli sonuç alınmaktadır, ancak grade III obezitesi olanlarda daha uzun süreli kullanılabilir. Hepatik ve renal yetmezlikli hastalarda kullanılmamalı, MAO inhibitörleri ile verilmemelidir. Glokomlu hastalarda kontraendi-kedir. Dexfenfluramine, SSS depresanlarının, antihipertansif ilaçların, trisiklik antidepresanların ve sulfonamidlerin etkisini artırabilir.
3 ay süre ile dexfenfluramine ve plasebo vererek yapılan randomize çift kör kontrollü bir çalışmada, dexfenfluramine grubunda (ortalama 5.2±2.5 kg) plasebodan (2.6±2.9 kg) daha anlamlı kilo kaybı olduğu saptanmıştır (25). 3 ay süre ile dexfenfluramine verilerek 61 hastada yapılan açık, plasebo kontrolsüz bir çalışmada ortalama 13 kg ağırlık kaybı sağlanmıştır (26). Ekşioğlu ve ark benzer sonuçları bildirmiştir (27). Konser-vatif tedavi yöntemleri (diyet+egzersiz+psikoterapi) ve bu tedavi yöntemlerine dexfenfluramine ekleyerek yapılan bir çalışmada ise, kilo kaybının dexfenfluramine verilen grupta daha fazla olduğu gözlenmiştir (28).
Fluoxetine:
Fluoxetine depresyon tedavisi amacıyla geliştirilmiş ne trisiklik ne de tetrasiklik olan, fakat phenylpropylamine'in oxytrifluorophenyl derivesidir. Selektif serotonin geri alım inhibitörüdür. Serotonin salı-nımını uyarmaz, serotonin agonisti de değildir. 60 mg/gün dozunda kullanıldığında plaseboya oranla belirgin kilo kaybına neden olduğu gösterilmiştir (36,37). Benzer bir antidepresan olan sertraline'in kilo kaybına neden olduğunu gösteren bir çalışma yoktur. Darga ve ark. fluoxetine ile yaptığı çalışmada, 6 aylık sürede ortalama 12 kg kadar kilo kaybı sağlanmıştır. Ancak tedaviye devam edildiği halde sonraki 6 ayda kilo artışı olmuştur. Bu, 6 aylık tedaviden sonra kilo kaybında bir plato oluşmadığını ve bazı hastalarda tedaviye devam etmekle u-zun dönemde yararın devam etmediğini göstermektedir (38). Bu durumun daha iyi ortaya konabilmesi için başka çalışmalara gerek vardır.
Sibutramine:
Sibutramine, cyclobutyl grubu eklenmiş fs-phenylethylamine'dir. Sibutramin ve demetilasyon metabolitlerinden ikisi biyolojik olarak aktiftir. Hem norepinefrin hem de serotoninin spesifik geri alım inhibitörüdür. Oral alımı izleyerek karaciğerde metabolize olur ve yanlanma süreleri 14-16 saat kadar uzun olan, iki aktif metaboliti oluşur. Doza bağımlı olarak kilo kaybı sağlamaktadır (şekil 4)(39,40). 1 mg ve 5 mg lık dozlarda plaseboya oranla anlamlı kilo kaybına neden olmazken, 10-15 ve 20 mg dozlarda anlamlı kilo kaybının olduğu saptanmıştır (41). 485 obez hastada 10, 15 mg sibutramine ve plasebonun 12 aylık sürede kilo kaybı üzerine etkileri değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki kiloya göre %5 oranındaki kayıp plasebo grubunda %29 iken 10 mg/gün sibutramine ile %56, 20 mg/gün sibutramine ile %65'i bulmuştur. Başlangıçtaki kiloya göre %10 kilo kaybı ise plasebo grubunda %8, 10 mg/gün sibutramine ile % 30 ve 15 mg/gün sibutramine i-le %39 bulunmuştur (42). Dexfenfluramine ile karşılaştırılmalı çalışmada plaseboya göre her ikisinin de anlamlı derece kilo kaybına neden olduğu (43), 12 hafta süre ile yapılan diğer bir çalışmada da 2x15 mg dexfenfluramine kullanan hastalarda 3-2 kg, 1x10 mg sibutrami-ne kullananlarda ortalama 4.5 kg kilo kaybı olduğu görülmüştür (44}. Sibutramine, tip 2 diyabetik hastada 15 mg/gün dozunda 12 haftalık süre ile kullanıldığında HbAlc de %0.4 düşme sağlamıştır (45). Hem sistolik hem de diastolik kan basıncı üzerinde 2 mmHg lık bir artış nedeniyle sibutramine kullanımında kan basıncının monitorize edilmesi gerektiği önerilmektedir (46). Esmer yağ dokudaki etkileri ile deney hayvanlarında oksijen uptake'ini (termogenez) artırmaktadır (47). Yan etkisi iştah azalması, konstipasyon, ağız kuruluğu ve insom-nidir. Kan basıncında ve kalb hızında orta derecede artışa neden olmakta ancak verilen doz aralığında iyi tolere edilmektedir (48).
12 hafta süre ile çok merkezli, çift kör ve plasebo kontrollü yapılan çalışmada 5 mg, 10 mg, 15 mg Sibutraminin etkisi ve güvenirliliği değerlendirilmiştir. Plasebo grubunda kilo kaybı 1,4±0,5 kg iken, 5 mg sibutramin ile 2,4±0,5 kg ; 10 mg sibutramin ile 5,1±0,5 kg; 15 mg sibutramin ile 4,9±0,5 kg kilo kaybı olmuştur (48b).
Çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, diyet yapmayan 20 kadın hasta plasebo, 10 mg ve 30 mg plasebo 14 gün verildikten sonra 14 gün ara verilerek, yiyecek alımı ve açlık ve tokluk sınırları araştırılmıştır. 7 günde plaseboya göre 30 mg sibutramin % 23 enerji alımını azalttığı 14 günde plaseboya göre 10 mg sibutramin % 19, 30 mg sibutramine, % 26 azalma sağlamıştır (48c).
1997'de FDA onayı almıştır, 1998'den itibaren ABD'de 1999 Mayıs ayından itibaren de Türkiye'de kullanılmaya başlanmıştır. Obezite İlaçları
Difenilhidantoin
EEG anormaliği olan hastalarda difenilhidantoin kullanılırken, bunlardan obez olanlarda kilo kaybına neden olduğu farkedilmiştir. Ağırlık azaltıcı etkisi kompulsiv yeme bozukluğu olanlarda daha iyi gözlenmiştir. Öğünleri ve ara öğünleri abartılı olanlarda EEG kayıtları incelendiğinde anormal elektriksel boşalımlar gösterilmiştir. Obezitenin kompulsiv tipte yeme davranışı bozukluğu ve epileptik EEG bulgularına eşlik ettiği hastalar için seçilecek ilaç grubudur (49).
Dopaminerjik ilaçlar:
Dopaminerjik reseptörlerin yiyecek alımında etkili olması, bir do-pamin Dİ reseptör antagonisti olan sulpiridin yiyecek alımını artırması ile ortaya konmuştur.
Histaminerjik ilaçlar:
Histamin sisteminin, histidindecarboxylase'ı parçalayan oc-fluoro-methylhistidine ile blokajı veya histamin etkisini antagonize eden elorpheniramine veya meperamine verilmesi yiyecek alımını azaltmaktadır. Chlorpromazine, thioridazine, meşoridazine gibi zayıf nö-roleptiklerin serotonin reseptörleri üzerine olan etkileri kadar histamin reseptörlerini de etkileyerek kilo artışına yol açabilirler (50).
y-aminobutyric acid (GABAerjik) ilaçlar:
y aminobutyric acid reseptörleri, beyinde etki ettiği bölgeye bağlı olarak yiyecek alımını azaltmakta veya artırmaktadır. GABA agonistle-rinin ventromedial hipotalamusa enjekte edilmesi ile yiyecek alımı artmakta, lateral hipotalamusa enjekte edilmesi ile yiyecek alımı azalmakta, GABA reseptörlerini bloke eden Bicucculine' de yiyecek alımını azaltmaktadır (51). Obezite İlacı
