Ateroskleroz Nedir
Etiyopatogenez
Dünya genelinde, en sık ölüm nedeni aterosklerotik hastalıklardır.
Ateroskleroz koroner arterleri, karotis, vertebral, serebral ve periferik arterleri tutabilir. Aterosklerozda, arterin intima tabakasında lipidden zengin egzantrik yerleşimli plaklar vardır. Bu lezyonlar, damar lümenini değişik derecelerde daraltabilirler.
Aterosklerozda ilk gelişen olay, endotelde zedelenmedir. Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabetteki glikolizasyon son ürünleri, sigaradaki kimyasal iritanlar, vazoaktif aminler, immün kompleksler, enfeksiyonlar arter endotelinde zedelenme yapabilirler. Zedelenme sonucu, lipid ve monositler o bölgeye birikir. İçeri giren monositler makrofaja dönüşür, düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL- K) okside olur. Okside LDL (ox-LDL) makrofajlara girerek makrofajları köpük (foam) hücrelerine dönüştürür. Böylece "aterom plağı" meydana gelir. LDL girişinin azalması veya çıkışının artması, plak gelişimini engelleyebilir. Lipid içeriği az ve fibröz dokusu fazla sert plakların, kabukları kalın olduğundan, rüptüre olma riski düşüktür. İçinde lipid yükü fazla olan tip IV ve tip Va plakların kabukları ise incedir. Bu plaklar lümeni kritik derecede daraltmazlar. Ancak, ruptüre olup trombüs geliştirirler ve klinikte akut koroner sendroma yol açarlar
Karotis İntima-Media Kalınlığı
Damar duvar kalınlığı artışı, özellikle intima ve media kalınlığı, aterosklerotik plak gelişiminden önce ortaya çıkar ve ateroskleroz gelişimi açısından belirleyici değere sahiptir (2,85,86). KAH olanlarda İMK’nın arttığı, ve İMK artmış bireylerde de KAH sıklığının daha yüksek olduğu birçok karşılaştırmalı çalışmada gösterilmiştir (87). Geroulakos ve ark. (88), koroner anjiografisi yapılan 75 semptomatik koroner arter hastası ile asemptomatik 40 olgunun karotis İMK’larını karşılaştırmışlar, ve koroner anjiografi yapılan hastaların karotis İMK’ları kontrol grubuna göre artmış bulunmuştur. Bu çalışmada (88), ek olarak, anjiografi ile darlık saptanan hastaların, darlık saptanmayan hastalara göre, intima ve mediaları daha kalın olarak ölçülmüştür.
Genel toplumda, B-mode ultrasonografi (USG) ile ölçülen İMK’nın aterosklerotik hastalıkla ilişkisini göstermek açısından, yapılmış büyük ölçekli üç çalışma (87,89,90) vardır. 13.870 hasta içeren ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) çalışmasında (89), kardiyovasküler hastalığı olanların, hastalığı olmayanlara göre, ortalama İMK’nın artmış olduğu saptanmıştır. Bu çalışmadaki veriler değerlendirildiğinde, karotis İMK’nın 0.2 mm artışı ile, miyokard infarktüsü (MI) gelişimi için rölatif riskin %33 arttığı görülmüştür. Benzer sonuçlar, tek merkezli prospektif bir çalışma olan ve 55 yaş üstü 8.000 kişinin katıldığı Rotterdam çalışmasında (87) da elde edilmiştir. Bu çalışmada (87) hastalar 2.7 yıl takip edilmiş, çalışmanın sonunda, başlangıç İMK’nın artmış MI riski ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group tarafından yapılan (90), 4.476 asemptomatik kişinin katıldığı, 6 yıl süren çalışmada İMK ve KAH ilişkisi ortaya konulmuştur. Çalışma başlangıcında bazal İMK’ları elde edilmiş, sonrasında yapılan ölçümlerdeki İMK artışına göre; 1. grup en düşük (<%5), 5. grup ise en yüksek (>%25) İMK artışının olduğu grup olarak ayrılmıştır. Gruplar arasında MI gelişme riskleri karşılaştırıldığında, birinci gruba göre risk ikinci grupta 1.54, üçüncü grupta 1.84, dördüncü grupta 2.01 ve beşinci grupta 3.15 kat artmış olarak belirlenmiştir. Bu çalışmaların ortak sonucu; non-invaziv bir yöntem olan B-mode USG’nin koroner arter hastalığının gösterilmesinde prediktif değere sahip olduğudur.
İnflamasyonun Aterosklerozdaki Rolü
İnflamasyon, ani kardiyak ölümlerin yaklaşık %80’inde altta yatan neden olan aterotrombozun tüm evrelerinde rol alır (91). Sürecin erken döneminde, lezyon çevresindeki veya dolaşımdaki lökositler ox-LDL-K, vasküler hasar veya enfeksiyona yanıt olarak, gelişen lezyon bölgesindeki monositlere bağlanırlar (92). Daha sonra monositler köpük hücreye dönüşür, ardından yağlı çizgilenme başlar (92). Plak rüptürünün ara bölgesindeki tüm hücrelerin yaklaşık yarısı makrofajlardır. Aktive T lenfosit ve mast hücresi gibi diğer inflamatuar hücreler, endotele bağlanırlar. Tüm bu inflamatuar hücreler, sonunda, fibröz başlıkla korunmuş lipid havuzundan oluşan ateromatöz lezyon oluşturur. Monosit-makrofajlar metalloproteinaz salgılar, ve bu proteolitik enzimler, fibröz başlığı yıkar ve rüptüre yatkınlaştırır. Doku faktörü ve aterosklerotik debris ise trombozu indükler. Düz kas hücreleri, inflamasyon bölgesine monositleri çekecek olan faktörleri sentezlerler. Bu lokal stimülasyon, inflamatuar yanıtı ve lokal prokoagulan etkiyi artırabilir.
Makrofajlar, T lenfosit ve düz kas hücrelerini aktive eder, ve ayrıca adezyon molekülleri, sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri gibi mediatörlerin salınımına yol açar (96). IL-6; fibrinojen, plazminojen aktivatör inhibitör tip 1 ve CRP düzeyini artırarak inflamatuar ve prokoagulan yanıtı artırır (95,97,98). IL-1; TNF ve CRP gibi inflamatuar sitokinleri, selüler adezyon moleküllerinin ekspresyonunu uyarır ve lökositlerin vasküler endotele yapışmasına aracılık eder. CRP, monositlerin doku faktörü ekspresyonunu uyarır, ve bu doku faktörü koagülasyonda önemli rol oynar. Endotel aracılı nitrik oksit (NO), vasküler tonusu devam ettiren vazoaktif bir peptiddir, hasarlı bölgelerde azalmıştır. NO, trombositlerin yapışmasını ve agregasyonunu inhibe eder, vazokonstriksiyonu suprese eder, vasküler düz kas hücre çoğalmasını ve lökositlerin adezyonunu azaltır (99). Bu nedenle, NO fonksiyonunda azalma proinflamatuar ve protrombotik bir durumu yansıtır (92). Aterosklerotik plakta, T lenfositlerin büyük çoğunluğu makrofaj aktivasyonu ve inflamasyona neden olan TH1 tipindedir (100). TH1’in salgıladığı en önemli sitokin, vasküler aktivitesi bulunan IFN-y’dır. IFN-y, en önemli makrofaj aktive edici sitokindir. Fagositozu artırmak üzere makrofajları uyarır, TNF-a ve IL-1 gibi inflamatuar sitokinleri salgılatır, proteolitik enzimlerin açığa çıkmasına neden olarak, büyük miktarda toksik oksijen ve NO radikalleri oluşmasına neden olur (101). TNF-a, prokoagulan aktiviteyi uyarır. IFN-y, IL-1 ve TNF-a aynı zamanda IL-6 üretimini de uyarırlar. IL-6 karaciğerde CRP, serum amiloid A ve fibrinojen gibi akut faz reaktanlarının sentezini önemli oranda artırır. Fare deneylerinde (102), IFN-y reseptörleri bloke edildiği zaman, ateroskleroz gelişiminin inhibe olduğu görülmüştür. Benzer şekilde, TH1 yolu genetik ya da farmakolojik olarak bloke edildiğinde aterosklerozun ilerleyişi önlenmiştir
