Ateroskleroz Nedir
Etiyopatogenez
Dünya genelinde, en sık ölüm nedeni aterosklerotik hastalıklardır.
Ateroskleroz koroner arterleri, karotis, vertebral, serebral ve periferik arterleri tutabilir. Aterosklerozda, arterin intima tabakasında lipidden zengin egzantrik yerleşimli plaklar vardır. Bu lezyonlar, damar lümenini değişik derecelerde daraltabilirler.
Aterosklerozda ilk gelişen olay, endotelde zedelenmedir. Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabetteki glikolizasyon son ürünleri, sigaradaki kimyasal iritanlar, vazoaktif aminler, immün kompleksler, enfeksiyonlar arter endotelinde zedelenme yapabilirler. Zedelenme sonucu, lipid ve monositler o bölgeye birikir. İçeri giren monositler makrofaja dönüşür, düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL- K) okside olur. Okside LDL (ox-LDL) makrofajlara girerek makrofajları köpük (foam) hücrelerine dönüştürür. Böylece "aterom plağı" meydana gelir. LDL girişinin azalması veya çıkışının artması, plak gelişimini engelleyebilir. Lipid içeriği az ve fibröz dokusu fazla sert plakların, kabukları kalın olduğundan, rüptüre olma riski düşüktür. İçinde lipid yükü fazla olan tip IV ve tip Va plakların kabukları ise incedir. Bu plaklar lümeni kritik derecede daraltmazlar. Ancak, ruptüre olup trombüs geliştirirler ve klinikte akut koroner sendroma yol açarlar
Karotis İntima-Media Kalınlığı
Damar duvar kalınlığı artışı, özellikle intima ve media kalınlığı, aterosklerotik plak gelişiminden önce ortaya çıkar ve ateroskleroz gelişimi açısından belirleyici değere sahiptir (2,85,86). KAH olanlarda İMK’nın arttığı, ve İMK artmış bireylerde de KAH sıklığının daha yüksek olduğu birçok karşılaştırmalı çalışmada gösterilmiştir (87). Geroulakos ve ark. (88), koroner anjiografisi yapılan 75 semptomatik koroner arter hastası ile asemptomatik 40 olgunun karotis İMK’larını karşılaştırmışlar, ve koroner anjiografi yapılan hastaların karotis İMK’ları kontrol grubuna göre artmış bulunmuştur. Bu çalışmada (88), ek olarak, anjiografi ile darlık saptanan hastaların, darlık saptanmayan hastalara göre, intima ve mediaları daha kalın olarak ölçülmüştür.
Genel toplumda, B-mode ultrasonografi (USG) ile ölçülen İMK’nın aterosklerotik hastalıkla ilişkisini göstermek açısından, yapılmış büyük ölçekli üç çalışma (87,89,90) vardır. 13.870 hasta içeren ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) çalışmasında (89), kardiyovasküler hastalığı olanların, hastalığı olmayanlara göre, ortalama İMK’nın artmış olduğu saptanmıştır. Bu çalışmadaki veriler değerlendirildiğinde, karotis İMK’nın 0.2 mm artışı ile, miyokard infarktüsü (MI) gelişimi için rölatif riskin %33 arttığı görülmüştür. Benzer sonuçlar, tek merkezli prospektif bir çalışma olan ve 55 yaş üstü 8.000 kişinin katıldığı Rotterdam çalışmasında (87) da elde edilmiştir. Bu çalışmada (87) hastalar 2.7 yıl takip edilmiş, çalışmanın sonunda, başlangıç İMK’nın artmış MI riski ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group tarafından yapılan (90), 4.476 asemptomatik kişinin katıldığı, 6 yıl süren çalışmada İMK ve KAH ilişkisi ortaya konulmuştur. Çalışma başlangıcında bazal İMK’ları elde edilmiş, sonrasında yapılan ölçümlerdeki İMK artışına göre; 1. grup en düşük (<%5), 5. grup ise en yüksek (>%25) İMK artışının olduğu grup olarak ayrılmıştır. Gruplar arasında MI gelişme riskleri karşılaştırıldığında, birinci gruba göre risk ikinci grupta 1.54, üçüncü grupta 1.84, dördüncü grupta 2.01 ve beşinci grupta 3.15 kat artmış olarak belirlenmiştir. Bu çalışmaların ortak sonucu; non-invaziv bir yöntem olan B-mode USG’nin koroner arter hastalığının gösterilmesinde prediktif değere sahip olduğudur.
İnflamasyonun Aterosklerozdaki Rolü
İnflamasyon, ani kardiyak ölümlerin yaklaşık %80’inde altta yatan neden olan aterotrombozun tüm evrelerinde rol alır (91). Sürecin erken döneminde, lezyon çevresindeki veya dolaşımdaki lökositler ox-LDL-K, vasküler hasar veya enfeksiyona yanıt olarak, gelişen lezyon bölgesindeki monositlere bağlanırlar (92). Daha sonra monositler köpük hücreye dönüşür, ardından yağlı çizgilenme başlar (92). Plak rüptürünün ara bölgesindeki tüm hücrelerin yaklaşık yarısı makrofajlardır. Aktive T lenfosit ve mast hücresi gibi diğer inflamatuar hücreler, endotele bağlanırlar. Tüm bu inflamatuar hücreler, sonunda, fibröz başlıkla korunmuş lipid havuzundan oluşan ateromatöz lezyon oluşturur. Monosit-makrofajlar metalloproteinaz salgılar, ve bu proteolitik enzimler, fibröz başlığı yıkar ve rüptüre yatkınlaştırır. Doku faktörü ve aterosklerotik debris ise trombozu indükler. Düz kas hücreleri, inflamasyon bölgesine monositleri çekecek olan faktörleri sentezlerler. Bu lokal stimülasyon, inflamatuar yanıtı ve lokal prokoagulan etkiyi artırabilir.
Makrofajlar, T lenfosit ve düz kas hücrelerini aktive eder, ve ayrıca adezyon molekülleri, sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri gibi mediatörlerin salınımına yol açar (96). IL-6; fibrinojen, plazminojen aktivatör inhibitör tip 1 ve CRP düzeyini artırarak inflamatuar ve prokoagulan yanıtı artırır (95,97,98). IL-1; TNF ve CRP gibi inflamatuar sitokinleri, selüler adezyon moleküllerinin ekspresyonunu uyarır ve lökositlerin vasküler endotele yapışmasına aracılık eder. CRP, monositlerin doku faktörü ekspresyonunu uyarır, ve bu doku faktörü koagülasyonda önemli rol oynar. Endotel aracılı nitrik oksit (NO), vasküler tonusu devam ettiren vazoaktif bir peptiddir, hasarlı bölgelerde azalmıştır. NO, trombositlerin yapışmasını ve agregasyonunu inhibe eder, vazokonstriksiyonu suprese eder, vasküler düz kas hücre çoğalmasını ve lökositlerin adezyonunu azaltır (99). Bu nedenle, NO fonksiyonunda azalma proinflamatuar ve protrombotik bir durumu yansıtır (92). Aterosklerotik plakta, T lenfositlerin büyük çoğunluğu makrofaj aktivasyonu ve inflamasyona neden olan TH1 tipindedir (100). TH1’in salgıladığı en önemli sitokin, vasküler aktivitesi bulunan IFN-y’dır. IFN-y, en önemli makrofaj aktive edici sitokindir. Fagositozu artırmak üzere makrofajları uyarır, TNF-a ve IL-1 gibi inflamatuar sitokinleri salgılatır, proteolitik enzimlerin açığa çıkmasına neden olarak, büyük miktarda toksik oksijen ve NO radikalleri oluşmasına neden olur (101). TNF-a, prokoagulan aktiviteyi uyarır. IFN-y, IL-1 ve TNF-a aynı zamanda IL-6 üretimini de uyarırlar. IL-6 karaciğerde CRP, serum amiloid A ve fibrinojen gibi akut faz reaktanlarının sentezini önemli oranda artırır. Fare deneylerinde (102), IFN-y reseptörleri bloke edildiği zaman, ateroskleroz gelişiminin inhibe olduğu görülmüştür. Benzer şekilde, TH1 yolu genetik ya da farmakolojik olarak bloke edildiğinde aterosklerozun ilerleyişi önlenmiştir
Romatoid Artrit Tedavi
Hasta-hekim ilişkisi, hastalığın seyrinde çok önemli rol oynamaktadır, hasta ve yakınları bilgilendirilmelidir. Tedavi ile hastalık seyrinin değişebileceği, bunun da uzun zaman alacağı, özellikle ilk 2 yılın tedavi açısından önemli olduğu belirtilmelidir. RA tedavisi, genel olarak, multidisipliner bir yaklaşım gerektirir.
Eklemlerde inflamasyonun belirgin olduğu dönemlerde aşırı hareketlerden kaçınılması, travmatik hasarı önler. Buna karşın, kas gücünün korunması açısından, olguların belirli bir düzeyde hareket etmesi gereklidir.
Fizik tedavi, uğraşı tedavisi ve cerrahi tedaviler diğer ilaç dışı tedavi yöntemleridir.
Tedavi öncesinde, alınacak yanıtın objektif olarak değerlendirilebilmesi açısından, öncelikle hastalık aktivitesi ve eklem hasarının belirlenmesi gerekmektedir. Eklemlerdeki ağrı derecesi ve fonksiyon kısıtlılığı, sabah katılığı ve ağrı süresini sorgulamak, fizik bakıda aktif inflamasyonlu eklemlerin sayısını, mekanik eklem problemlerini ve eklem dışı özellikleri değerlendirmek gerekmektedir. Hekim, laboratuar verileri ve tutulum olan eklemlerin radyografileri ile hastalık ağırlık derecesini tam olarak belirlemeli, hastanın fonksiyonel durumu ve yaşam kalitesini değerlendirmelidir
Hastaların ağrısını azaltmak için, temel etkili ilaçların etkisinin başlayacağı süreye kadar, köprü ilaçlar olarak, salisilatlar kullanılmaktadır. Salisilatlar açısından, kan düzeyinin ölçülebilmesi ve ilacın ucuzluğu avantaj sayılabilir. RA’te genel kullanım dozu 4g/gün, 4 eşit doza bölünerek verilmesi şeklindedir. Ancak, son yıllarda salisilatların yerini çok büyük ölçüde, salisilat olmayan, diğer steroid olmayan anti-inflamatuarlar almıştır.
Romatoid artirit tedavisinde steroidlerin uygun dozlarda kullanılması önemlidir. En sık kullanılan prednisolon için bu doz, 5-7.5 mg/gün kabul edilmektedir. "Düşük doz steroid" (günde 5-7,5 mg prednisolon eşdeğeri) yaşlı, gebe, böbrek ve gastrointestinal sorunu olan hastalarda seçkin ilaçtır.
Romatoid artritin çok aktif dönemlerinde, ve eklem dışı sistemik bulgularla seyreden (plörezi, hızla ilerleyen pulmoner interstisyel fibroz, mononöropati ve vaskülit vb.) durumlarda, pulse steroid tedavisi yapılmaktadır. Klasik pulse tedavi 1000 mg/gün intravenöz metilprednisolon olmasına karşın, RA’te 100 mg/gün metilprednisolon dozları ile de iyi sonuçlar alındığı bildirilmektedir. Düşük doz steroid kullanan bir olguda, alevlenme ortaya çıkarsa, günlük steroid dozunu artırmak yerine, 3 gün 100 mg/gün, metilprednisolonun “mini pulse” olarak uygulanması alevlenmeyi baskılamaktadır
Temel etkili ilaçlara erken dönemde başlanılması gereklidir. İlk seçilecek ilaçlar; Metotreksat, Sulfasalazin ve Klorokin/Hidroksiklorokindir. Bunlar tek başlarına kullanılabildikleri gibi, ikili ve/veya üçlü kombinasyonlar şeklinde de verilebilirler. Temel etkili ilaçların uzun süre kullanılacak ilaçlar oldukları, ve etkilerinin zamanla ortaya çıkacağı hastalara kesinlikle anlatılmalı, ve tedavi için aldığı ilaçları düzenli kullanması gerekliliği vurgulanmalıdır. Bu ilaçlar, erozyonların ortaya çıkışını önleyerek veya yavaşlatarak, hastalığı remisyona sokarlar
Metotreksat; günümüzde RA tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçtır. Bir folik asit antagonistidir. Ağızdan alındığında %70, parenteral alındığında ise %100 oranında emilir, aç veya tok alınması emilimi değiştirmez. Erozyon gelişmesini yavaşlatır, ancak tam remisyon sağlanması seyrektir. Metotreksat, haftada bir gün ve tercihen tek doz olarak kullanılır. Başlangıç dozu haftada 7.5 mg’dır. Bu doz yeterli klinik yanıt alınıncaya kadar, her ay 2.5-5 mg artırılır. Kesin bir kural olmamasına karşın haftalık doz 20-25 mg’a çıkarıldığında da yeterli yanıt alınamadığı düşünülüyorsa, diğer ilaçlar ile kombinasyon düşünülmelidir. Metotreksatın, siklosporin-A ile veya sulfasalazin ve hidroksiklorokin ile birlikte kullanılmasının, tek başına metotreksata göre daha etkili olduğunu gösteren kontrollü klinik çalışmalar yayınlanmıştır. Yan etkileri, folat eksikliği ile ilişkili olanlar (bulantı, oral ülserler, kemik iliği baskılanması), allerjik olanlar (akciğer toksisitesi) ve hepatotoksisite olarak gruplandırılabilir. Tedaviye folat eklenmesi, yan etkilerin azaltılması açısından önemlidir (30).
Sulfasalazin; erozyon gelişimini yavaşlatır. Günlük ortalama dozu 2 gram’dır. Etkisi diğer ilaçlara göre hızlı başlar (1-2 ay). Bulantı, karın ağrısı, başağrısı ve deri döküntüsü daha sık; hemoliz, lökopeni, trombositopeni ve oligospermi daha seyrek bildirilmiş olan yan etkileridir
Antimalaryal ilaçlar; eroziv olmayan, hafif seyirli hastalığı olanlarda veya kombine tedavilerde kullanılmaktadır. Diğer ilaçlara göre daha az etkili bulunmuşlardır. Erozyonları azalttıkları gösterilememiştir
Leflunomid; etkisini pirimidin sentez inhibisyonu ile göstermektedir. Yarılanma ömrü yaklaşık iki haftadır. RA’te önerilen kullanım dozu oral olarak 100 mg/gün üç gün yükleme dozundan sonra, günde 10-20 mg’dır.
Günümüzde giderek daha az kullanılan ilaçlar; intramuskuler ve/veya oral altın tuzları, d-penisilamin, ve yukarıdaki ilaçlara dirençli olgularda kullanılan azathiopurine ve siklosporin-A’dır.
Biyolojik tedavi ajanları; infliximab, kimerik anti-TNF-a antikorudur. Etanersept, TNF-a ve (3’yı bağlayarak etkisini göstermektedir. Adalimumab %100 insan kökenli anti-TNF-a antikorudur. Anakinra IL-1 reseptör antagonistidir.
Romatoid Artrit Hakkında Bilgiler
Romatoid artrit etiyolojisi bilinmeyen, sistemik bulgular gösteren, eklemleri tutan ve deformitelere yol açan kronik inflamatuar bir hastalıktır (30). RA etiyolojisinde genetik olarak yatkın bireylerde, enfeksiyöz ajanlar gibi dış etmenlerin, sitokinler ve hormonal faktörler gibi iç etmenlerin hastalığın ortaya çıkmasına neden olduğu ileri sürülmektedir (65). RA’in, önemli bir morbidite nedeni olduğu ve hastaların yaşam kalitesini önemli oranda bozduğu bilinmektedir
Epidemiyoloji
Romatoid artrit, en sık görülen artrit nedenidir ve toplumda yaklaşık %0.5-1 sıklığında görülmektedir Hastalık prevalansı dünya genelinde benzerdir. RA kadın cinsiyette 2-4 kat daha sık görülmektedir, ancak yaş ilerledikçe cinsiyet farkı azalmaktadır. Hastaların %80’i, 35-50 yaşlar arasındadır
Etiyopatogenez
Romatoid artrit, kadınlarda erkeklere göre 2-4 kat daha sık görülmektedir. Gebelikte RA’li hastaların %75’inde iyileşme ve remisyon görülmektedir. Ancak, gebelik sonrasında olguların %80-90’ında tekrar alevlenme görülür. Östrojenlerin RA patogenezindeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Genç yaşta anne olmak, RA riskini azaltmaktadır
Günümüzde, bakteriyolojik ajanların RA nedeni olmadığı varsayılmaktadır. Epstein-Barr virüsü, insan T lenfosit lenfotropik virus I, parvovirüsler ve lentivirüsler etiyolojide suçlanan ve hala yoğun şekilde araştırılan virüslerdir
Romatoid artrit ile yakın ilişkili olan insan lökosit antijeni (HLA), HLA-DR4 molekülüdür. HLA-DR4 doku antijeni, RA riskini 3-6 kat artırır. HLA-DR4, tipleme yapıldığında, 6 alt gruba ayrılır. Bunlardan özellikle Dw4, Dw14, ve Dw15 RA ile ilişkilidir. Dw10 ve Dw13 ise RA gelişimini engellerler (30). RA’li monozigot ikizlerde dizigot ikizlere göre 3-4 kat, RA’li olguların birinci derece akrabalarında, normal populasyona göre, 1.6-1.7 kat hastalık riski olduğu bildirilmektedir
Romatoid artritte, sinovyumda ve sinovyal sıvıda IL-1 ve TNF-a düzeylerinin arttığı bilinmektedir. Bu sitokinler, olayı şiddetlendirme yönünde etki yaparlar. Yine, aynı bölgelerde artan diğer bir sitokin olan IL-6, akut faz yanıtlarının oluşumunda etkilidir.
Patoloji
Romatoid artrit, primer olarak, sinovite neden olur. Romatoid sinovyumda, histopatolojik olarak inflamatuar yapı incelendiğinde, mononükleer hücreler (T lenfositler, makrofajlar ve plazma hücreleri) ilk bakışta dikkati çeker. Kısa zamanda, sinovya hücrelerinde artış ve sonucunda villöz oluşumlar ortaya çıkar. Bu prolifere olmuş sinovyal oluşumlara ‘pannüs’ denir. Bu pannüsler, eklem anatomisinin bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında rol oynayan temel nedendir
Klinik Özellikler
Eklem ağrısı ve/veya sabah sertliği, hastaların çoğunda birkaç hafta ile birkaç ay arasında gelişmektedir. %15 kadar hastada ise hastalığın 1-2 gün gibi kısa bir sürede, akut olarak ortaya çıktığı görülür.
Eklem Tutulumu: En sık tutulan eklemler (%70-90) el bilek, metakarpofalangeal ve proksimal interfalangeal eklemlerdir. Proksimal interfalangeal eklem tutulumu, başlangıçta parmağın fuziform görünümüne yol açar, zamanla "düğme iliği" ve "kuğu boynu" deformiteleri gelişebilir.
Dizler, dirsekler ve metatarsofalangeal eklemler de %60 oranında olaya katılırlar. Servikal bölge, özellikle 1. servikal ve 2. servikal, %40-50 sıklığında tutulmaktadır. Semptomlu olgularda, boyun tam fleksiyonda lateral grafi, ya da ağız tam açık posteroanterior grafi ile ‘odontoid’in durumu tam olarak incelenmeli, kırık veya atlantoaksiyal subluksasyon araştırılmalıdır. Temporomandibüler eklem nadir de olsa tutulabilir
Eklem dışı tutulum: Hastaların yaklaşık %40’ında, aktif ve ağır seyirli olgularda daha fazla olmak üzere, eklem dışı tutulum görülmektedir
Romatoid artritli hastalarda kalp tutulumu genellikle sessiz seyretmektedir (74), ve diyastolik disfonksiyon sık görülen bir sorundur (75-78). Hipertrofi, fibrozis ve iskemi sonucu bozulmuş miyozit gevşemesi, diyastolik disfonksiyona neden olmaktadır (79). Kardiyak tutulumun eşlik ettiği ve sol ventrikül disfonksiyonu gelişen RA’li hastalarda, morbidite ve mortalitenin yüksek olduğu bildirilmiştir EKO, kalp tutulumunu belirlemede ve tanıda önemli bir inceleme metodudur
Evreleme
Evre 1; Histopatolojik bulgu olmasına karşın, klinik belirti ve direkt radyografi bulguları yoktur.
Evre 2; T ve B lenfositlerin çoğalması yanı sıra, sinovyada ‘anjiogenezis’ ortaya çıkar. Klinik olarak halsizlik yakınması yanında, ellerde küçük eklemlerde şişmeler, sabah tutukluğu ve artraljiler gelişir, bu evrede direkt grafi bulgu vermez.
Evre 3; Sinovyada lenfosit artışı ve hipertrofiye gidiş görülürken, klinik olarak eklemlerde kısıtlılık, belirgin sinovyal sıvı artışı, başlangıç halinde sinovyal hipertrofi bulguları saptanır ve radyografide yumuşak doku şişliği belirlenir.
Evre 4; Patolojik olarak, invaziv pannüslerin kıkırdak yıkımı ile marjinal erozyonlara yol açmaları ve kondrositlerin aktivasyonu ortaya çıkar. Klinik olarak 3. evre bulgularının daha netleşmesi, radyolojik olarak periartiküler osteopeni, ultrasonografi veya Manyetik Rezonans Görüntüleme’de (MRG) sinovyal hipertrofi sonucu oluşan pannüslerin saptanması bu evrenin özellikleridir.
Evre 5; Subkondral kemikte erozyon, pannüslerin kartilaja iyice invazyonu, kondrosit artışı ve eklem çevresi ligamentlerinde yapısal değişimler görülür. Klinik olarak 4’üncü evre bulgularına ek olarak eklemlerde instabilite, fleksiyon kontraktürleri, hareketlerde kısıtlılık, eklem dışı komplikasyonlar ve şekil bozuklukları bulunur. Radyolojik olarak eklem aralığında daralma ve belirgin erozyonlar saptanır
