Ankilozan Spondilit Tedavisi
Ankilozan spondilit tedavisinin temel taşı dekadlar boyunca NSAİİ ilaçlar ve fizik tedavi ve rehabilitasyon uygulamaları olmuştur. Periferik eklem tutulumunda ise sulfasalazin ve etkinliği konusunda daha az kanıt bulunmakla beraber nadir olarak ta metotreksat kullanılmaktadır. Anti-TNF ajanlar konvansiyonel DMARD tedavisinin başarısız olduğu hastalarda 1996’dan beri kullanılmaktadır. ASAS (Ankylosing Spondylitis Assessment Group) çalışma grubu ve EULAR (European League Against Rheumatism)
2005 yılında tedavi basamaklarında öneriler yayınlamıştır. Bu klavuzda toplam 10 madde halinde tedavi yaklaşımı belirlenmiştir :
1. Hastalığın tedavisi aşağıdakilere göre uyarlanmalıdır
Hastalığın prezantasyonu (aksiyal tutulum, periferik eklem tutulumu, entezit varlığı, ekstraartiküler semptom ve bulgular)
Son semptomların derecesi, klinik bulgular, prognostik belirteçler
Hastalık aktivitesi ve inflamasyon
Ağrı
Fonksiyonel kayıp
Yapısal hasar, kalça tutulumu, spinal deformiteler
Genel klinik durum (yaş, cinsiyet, eşlik eden hastalıklar, kullanılan diğer ilaçlar)
Hastanın istek ve beklentileri
2. AS hastalarının izlenmesinde hastanın öyküsü, klinik parametreler, labaratuvar testleri, görüntüleme dikkate alınmalıdır. İzleme sıklığına ; hastanın semptomlarına, ağırlığına ve almakta olduğu tedaviye göre karar verilmelidir.
3. AS’ yi optimal tedavi etmek için farmakolojik ve non-farmakolojik yöntemler kombine bir şekilde kullanılmalıdır
4. Non-farmakolojik tedavide hastanın eğitimi ve düzenli egzersiz muhakkak olmalıdır. Kişi ve grup fizik tedavisi göz önünde bulundurulmalıdır.
Yakın zamanda fizik tedavi ve rehabilitasyon uygulamalarının, hastanın fonksiyonlarını geri kazanmada etkili olduğu gösterilmiştir
5. NSAİİ AS’nin ağrı ve sabah tutukluğu tedavisinde ilk basamak ilaçlar olarak önerilmektedir. Artmış gastrointestinal kanama riski olan hastalarda COX-2 selektif ilaçlar ya da nonselektif ilaçlarla birlikte gastroprotektif ilaçlar kullanılabilir.
Farklı NSAİ ilaçların yapılan etkinlik karşılaştırmalarında birbirlerine belirgin bir üstünlükleri olmadığı saptanmıştır. Celecoxib ile 2005 yılında yapılan randomize kontrollü bir çalışmada ; düzenli NSAİİ kullanımın, lüzum halinde kullanıma göre iki yılda radyolojik progresyonu yavaşlattığı gösterilmiştir(41). Ancak bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
6. NSAİİ etkisi yetersiz kalan, kontraendike olan ve/ veya zor tolere edilen hastalarda ağrı kontrolü için parasetamol ve opioidler gibi analjezikler kullanılabilir.
7. Lokal kortikosteroid enjeksiyonu uygulanabilir. Sistemik kullanımın aksiyel sistemde kullanımının faydası çalışmalarda gösterilememiştir.
Küçük randomize kontrollü çalışmalarda sakroiliak ekleme intra veya periartiküler kortikosteroid enjeksiyonunun ağrıyı azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak periferik artritte ve entezitte kortikosteroid enjeksiyonunun etkinliğini gösteren çalışma yoktur.
8. Aksiyel sistemin tedavisinde, sulfasalazin ve metotreksat da dahil olmak üzere hiç bir hastalık seyrini değiştirici antiromatizmal ilacın (DMARD) etkinliği kanıtlanmamıştır. Periferik artritte sulfasalazin kullanımı düşünülebilir.
9. Konvansiyonel tedaviye rağmen sürekli aktif hastalığı olanlarda anti-TNF tedavi düşünülebilir. Aksiyel hastalığı olanlarda DMARD tedavisinin anti-TNF tedavisi öncesi ya da birlikte kullanımının zorunluluğunu gösteren kanıt yoktur.
Randomize kontrollü çalışmalar TNF inhibitörleri olan Etanercept ve İnfliximab’ın spinal ağrı, fonksiyon ve periferik eklem hastalığının tedavisinde etkin olduklarını göstermektedir. Bir diğer TNF antagonisti olan Adalimumab’ın da benzer şekilde etkin olduğunu gösteren çalışma mevcuttur
Ankilozan Spondilit
Sistemik bir hastalık olan Ankilozan spondilit (AS), sakroiliak eklem, vertebral kolon ve periferik eklemlerde kronik inflamasyon ve entezit ile karakterize bir hastalıktır. Spondiloartropati grubu hastalıklar içerisinde, reaktif artrit, psöriatik artrit ve inflamatuvar barsak hastalığı ile ilişkili artriti yer almaktadır ve bu grup hastalıkların prototipi olan Ankilozan spondilit yaygın bir romatizmal hastalıktır. AS öncelikle sakroiliit yapmakla birlikte periferik eklemleri ve ekstra-artiküler yapıları da etkiler.
Tarihçe
Mısır mumyalarında yapılan paleopatalojik çalışmalar AS olarak bilinen hastalığın antik çağlardan buyana varolduğunu düşündürmektedir(9,10). Ancak AS’nin ilk tarihsel tanımı olabilecek tanımlama 1559’lara kadar Reoldo Colombo tarafından iki iskelet üzerindeki AS’nin tipik anormalliklerini anatomik olarak tanımlayana kadar ortaya çıkmamıştır(11). 1800’lerde ise AS bir çok araştırmacı tarafından iyi bir şekilde tanımlanmıştır. Radyografik görüntülem yöntemleri 1895’te kullanıma girmesine rağmen AS tanısında 1920’lere kadar kullanılmamıştır. AS’nin radyografik bulgularını ilk olarak 1930’larda Krebs, Scott, Forestier ve Robert tanımlamışlardır(12,13). 1900’lerin ortalarına kadar bir çok yayında sakroiliit ile AS, Reiter sendromu, barsak hastalığı ile ilişkili artropatiler ve psöriatik artrit arasındaki ilişki bildirilmiştir. Spondiloartropatilerin klinik ve genetik özellikler açısından ilişkili bir aile olduğu ve RA’dan farklı bir hastalık olduğu ilk kez Moll ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır(14). European Spondylarthropathy Study Group (ESSG) 1991 yılında hastalık grubunu yeniden tanımlamış ve ayrımlaşmamış (undifferentiated) spondiloartropatileri de (uSpA) içine alacak şekilde düzenlemiştir
Epidemiyoloji
İnsidans ve prevalans
AS’nin prevalans açısından geniş bir jeografik dağılımı mevcuttur. Kafkas toplumlarında prevalansı %0.1-0.8 iken dünya çapında prevelansı %0.9 lara kadar ulaşmaktadır(1,2). Hastalığın başlangıç yaşı 2. ve 3. dekatlarda olmaktadır. 3000 alman AS hastası üzerindeki yapılan araştırmada ilk spondilitik semptomların hastaların %4’ünde 15 yaşından önce, %90’nında 15-45 yaş arasında, geri kalan %6’sında ise 40 yaşın üzerinde ortaya çıktığı bildirilmiştir. Erkekler kadınlara göre 2-3 kat daha fazla etkilenmektedir. Hastalık seyri cinsiyete göre değişiklik göstermektedir. Erkeklerde daha çok omurga ve pelvis tutulumu ön planda iken; kadınlarda diz, dirsek, topuk tutulumu olmakla birlikte hastalık erkeklerde daha ağır seyretme eğilimdedir
Risk faktörleri
AS’de kişinin hastalığa yatkınlığını HLA B27 pozitifliği, AS aile öyküsü, erkek cinsiyet ve sık gastrointestinal infeksiyon belirler
Genetik faktörler: AS’nin . HLA B27 ile kuvvetli bir ilişkisi mevcuttur (>%90). Birinci derece yakınlarında AS olan B27 pozitif kişilerde AS gelişme riskinin B27 pozitif olup aile öyküsü olmayanlara oranla 6 ila 16 kat artmış olması hastalığın gelişiminde başka B27 bağımsız ailesel faktörler olduğunu göstermektedir(1,3). Hastalığın genetik yatkınlığı ile ilgili ARTS1, IL23R ve ANKH genleri gibi bir çok genle ilişkili olabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur
Enfeksiyon ilişkisi : Bakteriyel enfeksiyonların spondiloartropatilerde Reaktif artrit te gösterildiği gibi ilişkili olduğu düşünülmektedir(25). İnflamatuvar barsak hastalılarındaki gut mukozasının inflamasyonu ile AS arasındaki ilişkinin gut bakterilerine karşı immun mekanizma gelişerek, AS’nin patogenezinde rol aldığı düşünülmektedir.
Patogenez
AS patogenezi tam bilinmemektedir. Patogenezde çevresel, genetik ve immunolojik faktörler rol almaktadır. Entezit AS’nin karakteristik bulgusudur. Entezal fibrokartilajın; immun sistemin majör hedefi olduğu ve immunopatolojinin primer bölgesi olduğu son yapılan çalışmalarda bildirilmektedir. Mekanizmada subkondral doku granülamatöz hale gelir ve plazma hücreleri, lenfositler, mast hücreleri, makrofajlar, kondrositler tarafından infiltre edilir. Etkilenen eklemde irregüler erozyon ve skleroz gelişmeye başlar. Doku giderek fibrokartilaj ile yer değiştirmeye başlar ve kemikleşir. Hem orjinal hem de yeni kartilaj birleşerek kemikleştiğinden, tipik form olan ‘ankiloz’ oluşmuş olur
Sistemik Skleroz Nedir (Skleroderma)
Tedavi
SSk’da doğal seyri değiştirecek etkili bir tedavi yöntemi henüz yoktur. Sağkalım süresinin uzatılması ile birlikte tedavi hedefleri; iç organ tutulumunun önlenmesini, organ tutulumu oluşmuşsa fonksiyon bozukluğunu yavaşlatmayı veya durdurmayı ve etkilenmiş olan organ fonksiyonlarını düzeltmeyi içermelidir. SSk’da pek çok ilaç denenmiş, fakat bugün etkinliği üzerinde görüş birliğine varılmış olan farmakolojik bir tedavi yöntemi ortaya konulamamıştır.
Vasküler tutulum
Primer ya da kollajen doku hastalığına sekonder Rf’li olguların tedavisinde amaç; soğuğun tetiklediği vazospazm ataklarının sıklık ve ciddiyetini azaltmak ve parmak ucu iskemik ülser gelişimini önlemektir. Bu hastalara sigara içmeyi bırakmaları, soğuktan korunmaları, vücutlarını sıcak tutmaları önerilmelidir. Kalsiyum kanal blokerleri hastaların çoğunda subjektif olarak etkili olsa da, bununla uyumlu olarak gösterilebilmiş olan fizyolojik yararları daha azdır. Yavaş salınımlı nifedipin ve diltiazem preperatları, daha yüksek dozlarda ve daha iyi toleransla bu ajanların kullanılabilirliğini arttırmıştır. Kalsiyum kanal blokerlerinin kardiyoözofagial bileşke disfonksiyonunu ve reflüyü arttırması, klinik kullanımını kısıtlayan bir faktördür. Prazosin, oral serotonin antagonisti olan ketanserin, pentoksifilin, topikal nitrogliserin, parenteral PGE1 ve prostasiklin analoğu olan iloprostun intravenöz infüzyonunun etkili olduğu gösterilmiştir. Parmak ucu ülser gelişiminin önlenmesinde vazodilatör ajanların yanısıra aspirin veya dipiridamol yararlı olabilir. Ülser geliştiğinde lokal bakım ve infeksiyon eklenmişse antibiyotik tedavisi uygulanmalıdır. Bunun yanı sıra iloprost ülserin iyileşmesine yardımcı olabilir
İmmünomodülasyon
Siklofosfamidin tedavideki yeri tartışmalıdır ve sıklıkla kortikosteroidlerle kombine edilerek kullanılır. Siklosporinin tedavi potansiyeli nefrotoksisite nedeniyle sınırlıdır, yüksek dozlarda kullanıldığında bazı hastalarda hipertansiyon ve böbrek yetmezliğine neden olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte siklosporinin SSk kontrolünde faydalı olduğunu gösteren veriler vardır ve deri sklerozu üzerine olumlu etkileri saptanmıştır (70,71). Metotreksat sık kullanılmaktadır. Plasebo kontrollü bir çalışmada diffüz SSk’da erken dönemde metotreksat kullanılmasının deri sertleşmesini anlamlı şekilde azalttığı gözlenmiş, ancak DLCO üzerine anlamlı etkisi saptanmamıştır. SSk’da uzun süreli kortikosteroid tedavisinin yeri yoktur. Kortikosteroidler miyozit, alveolit, serozit, deri hastalığının erken dönemi olan ödematöz faz, artrit ve tenosinovit gibi inflamatuar durumlarda kullanılmalıdır
Organa yönelik tedaviler
Sklerodermada akut böbrek krizinde sağkalımın düzelmesi ile SSk’da en sık ölüm sebebinin akciğer hastalığı (fibrozis ve pulmoner hipertansiyon) olduğu bilinmektedir. Kullanılmakta olan terapötik ajanlar SSk’ da akciğer hastalığı seyrini belirgin olarak değiştirememiştir (73). SSk akciğer hastalığı tedavisinde kortikosteroidler yaygın olarak kullanılmaktadır, ancak en iyi tedavi şeklinin siklofosfamid kullanımı olduğunu ve FVC’de düzelme sağladığını gösteren çalışmalar vardır
Şiddetli pulmoner hipertansiyon tedavisinde prostoglandin E1’in 4-8 haftalık aralarla 5 gün intravenöz olarak uygulanarak pulmoner arter basıncında stabilizasyon, hatta bazı hastalarda basınçta azalmaya yol açtığı saptanmıştır
SSk’da böbrek hastalığının tipik şekli, akut veya subakut akselere hipertansiyon, oligüri, üremi ve mikroanjiopatik hemolitik anemi bulgularıdır. Diffüz SSk’ de ACE inhibitörleri Rf tedavisi ve hipertansif böbrek krizine karşı koruyucu olarak kullanılmaktadır. Yüksek doz kortikosteroid kullanılması ile diffüz SSk’da böbrek krizi riskinin arttığı gözlenmiştir ve günlük 20 mg’dan yüksek dozda prednizolon uygulamasından kaçınılmalıdır
Skleroderma kalp hastalığında tedavi genellikle destek amacıyla uygulanır. Perikardit gelişince non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar ve kortikosterod tedavisi uygulanır, ancak perikardiyal sıvı fazla ise perikardiyosentez veya perikardiyotomi uygulanabilir. Miyokardit tedavisi için de kortikosteroid tedavisi uygulanır. SSk’da oluşan aritmilerde genellikle tedavi gerekmez.
Özofagus tutulumu nedeniyle meydana gelen dispepsinin esas sebepleri hipomotilite ve gastroözofagial reflüdür. Bu durum en iyi proton pompa inhibitörleri ve prokinetik ajanlarla tedavi edilebilir. Günlük 20 mg omeprazol ile semptomlar baskılanabilir. Bazı durumlarda 80 mg günlük doza çıkmak gerekebilir. Metoklopramid etkili prokinetik ajanlardır. Nadiren bu hastalarda reflüyü önlemek amacıyla cerrahi girişim de gerekebilir.
Fekal inkontinans miyenterik pleksusta nöral defekte bağlıdır ve sık görülür, ancak tedavisi zordur. Manometrik çalışmalar ve radyografik yöntemlerle etkilenen mide, ince barsak ve kalın barsak segmentleri tespit edilebilir ve semptomatik hastalarda cerrahi girişim yapılabilir. Hipomotilite için diyet, feçes volümünü arttırıcı ajanlar uygulanabilir. Kolondaki psödodivertiküller için cerrahi girişim gerekebilir. Psödoobstrüksiyon durumunda konservatif tedavi uygulanır, nazogastrik aspirasyon ve parenteral sıvı tedavisi ile destek sağlanır
Son zamanlarda kalsinozis tedavisi için diltiazem kullanılmasının etkili olabileceği gözlenmiştir
Oksidanlar ve Antioksidanlar
Serbest Radikaller
Serbest radikaller, en dış yörüngelerinde paylaşılmamış bir veya birden fazla elektron taşıyan moleküllerdir. Bu moleküllerin çoğu oksijen veya nitrojen merkezli bileşiklerdir ve oldukça kararsızdırlar. Bu moleküller çevrelerindeki moleküllerle çabucak reaksiyona girme ve son yörünge elektronlarını paylaşma eğilimindedirler (79). Oksijen radikalleri, biyolojik sistemlerde meydana gelen serbest radikallerin en önemlisidir. Reaktif oksijen türevleri (ROT), normal hücrelerde oksijen içeren birçok biyokimyasal indirgenme reaksiyonları sonucunda oluşabilmektedir. Oluşan radikaller, eşleşmemiş tek elektronları nedeniyle çok kararsızdırlar ve hızla ortamdan kaybolurlar. Kararsız yapıları nedeniyle radikaller tek elektronlarını başka bir moleküle verebilir (redüksiyon) veya başka bir molekülden elektron alarak elektron çifti oluşturabilirler (oksidasyon). Böylece nonradikal molekülü radikal şekle dönüştürebilirler. Reaktif oksijen partikülleri radikal ve radikal olmayanlar olmak üzere iki başlık altında incelenmektedir
